[發明專利]α-道捻子素吡嗪甲酸酯A及其半合成方法和其藥物用途

無效

• 申請號: 201210340542.4
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN102827151A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 趙巖;張連學;郜玉鋼;唐強;金達明;翟為
• 申請（專利權）人: 吉林農業大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/497;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及α-道捻子素吡嗪甲酸酯A及其半合成方法，和其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

α-道捻子素吡嗪甲酸酯A：

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其化學名稱為：7-甲氧基-2,8-二（3-甲基丁-2-烯）雙苯吡酮-1,3,6-三（吡嗪-2-甲酸）酯（英文名為：7-methoxy-2,8-bis(3-methylbut-2-enyl)xanthone-1,3,6-triyl?tripyrazine-2-carboxylate），淺黃色粉末，易溶于乙醇、甲醇、氯仿等。

長期以來，腫瘤是嚴重危害人類健康的一大頑疾，世界衛生組織調查結果表明：全世界50多億人口中，平均每年死于惡性腫瘤者達690萬人；并且腫瘤患者正在逐年增加，已成為僅次于心血管病的第二大殺手。根據2007年中華醫學會數據顯示，每年我國有200萬人死于腫瘤，其發病率每年激增3%-5%。

目前，治療腫瘤的方法有手術治療、放射治療、藥物治療(化學治療)，生物治療，內分泌治療等，其中以藥物治療為主。從天然產物中提取有效成分或通過結構改造合成新的先導化合物，是發現新藥的一個非常重要的途徑。

氧雜蒽酮類化合物因結構特殊性與生物多樣性，引起科學家的廣泛關注。該類可以作為有效地DNA嵌入劑，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。體外研究發現，此類化合物對白血病、結腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等多種腫瘤細胞具有抑制活性。

莽吉柿(Garcinia?mangostana?L.)，又稱山竹，為藤黃科(Guttiferae)?藤黃屬(Garcinia)?常綠喬木，是東南亞地區的傳統藥物。其藥效和保健價值主要來自于一組被稱為氧雜蒽酮（xanthones）的化學物質。較之其他水果，莽吉柿被認為含有最多數量的氧雜蒽酮，這些物質主要存在于果皮中。目前，研究人員已經鑒定和分離出大約200種氧雜蒽酮，其中40種是在莽吉柿果皮中發現的。其中，α-倒捻子素作為莽吉柿果皮的主要有效成分，具有抗突變、抗腫瘤、抗氧化活性、抑菌、抗HIV、抗紫外線等多種生物活性。國內外學者對于α-倒捻子素的研究，多集中在提取分離及活性研究方面，在結構修飾方面鮮有研究報道。

目前未見到有關α-道捻子素吡嗪甲酸酯A的合成方法，該化合物屬于新化合物，屬于首次合成，該化合物的抗腫瘤活性屬于首次發現。

發明內容

本發明的目的在于利用α-道捻子素和吡嗪-2-甲酸為原料，在催化劑的存在下，通過酯化反應，制備一種具有較強抗腫瘤活性的物質。

為實現上述發明目的，采用的半合成方法有兩種：

一、酰化催化法

合成路線如下：

?????i、原料吡嗪-2-甲酸（化合物1）酰化：4當量吡嗪-2-甲酸與氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或草酸氯溶于適當的溶劑中，加熱回流1-12h，制備酰氯（化合物2）；

ii、酯化反應：在（i）反應產物中加入1當量α-道捻子素（化合物3），在堿性條件下反應生成α-道捻子素吡嗪甲酸酯A（化合物4），經柱色譜分離得產物α-道捻子素吡嗪甲酸酯A。

二、縮合催化法

合成路線如下：

4當量吡嗪-2-甲酸（化合物1）與1當量α-道捻子素（化合物3）在縮合劑的存在下反應成酯，經精制得到產物化合物4；此反應縮合劑和催化劑可選用N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-羥基苯丙三氮唑(HOBt)、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)、及其它藥學上可以接受的縮合劑和催化劑。

本發明α-道捻子素吡嗪甲酸酯A（化合物4）的應用：本發明的試驗證明，化合物4能夠抑制腫瘤細胞的生長，在以正常人干細胞株L02、人乳腺癌細胞株MCF-7、人胃癌細胞株SGC7901、人宮頸癌細胞株HELA為靶細胞的MTT還原法檢測抗腫瘤活性試驗中，化合物4的抗腫瘤活性優于化合物3，且對正常細胞和癌細胞具有一定的選擇性，表明化合物4可用于制備抗腫瘤藥物。

含有本發明α-道捻子素吡嗪甲酸酯A（化合物4）的藥物組合物：一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物4，和一種或多種藥學上可以接受的載體或賦形劑。

具體實施方式

為了更詳細的說明本發明，給出下述制備實例。但本發明的范圍并不局限于此。

實施例1：酰化催化法制備α-道捻子素吡嗪甲酸酯A