[發(fā)明專利]一類含萘環(huán)和吡唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類衍生物及其制法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210338381.5
• 申請(qǐng)日: 2012-09-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103664783A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;楊汶;楊雨順;張飛;張雁濱;王曉亮;湯劍鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D231/06
• 分類號(hào): C07D231/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類含萘環(huán)和吡唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

硫脲類衍生物是一類用途廣泛的化合物，其結(jié)構(gòu)中的非對(duì)稱單元是許多酶抑制劑和生物模擬肽的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)特征，多數(shù)具有生物活性。除在農(nóng)藥上廣泛應(yīng)用外，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域也有著非常重要的地位，除普遍認(rèn)可的廣譜抗菌性以外，對(duì)白血病和腫瘤也有較好的藥效，其應(yīng)用前景十分廣闊。

萘環(huán)結(jié)構(gòu)具有一定的殺生能力并被廣泛應(yīng)于合成醫(yī)藥中間體，近期研究表明其結(jié)構(gòu)與藏紅花酸、番茄紅素、維生素A等具有一定相似性。

本系列衍生物中作為輔助官能團(tuán)的吡唑啉結(jié)構(gòu)擁有廣泛的藥理特性：解熱鎮(zhèn)痛，抗風(fēng)濕。在被報(bào)道具有較好抗炎活性的同時(shí)，也被認(rèn)為具有抗癌活性。

基于以上研究我們合成了一系列含萘環(huán)和吡唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類衍生物，此類化合物對(duì)于尋找具有更高或更廣譜的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性、更長(zhǎng)或更短的殘效性的藥物前體具有十分重要的意義，作為潛在的骨架結(jié)構(gòu)，對(duì)于開(kāi)展合理的分子設(shè)計(jì)和從天然生物活性物質(zhì)中篩選新型活性分子，也有著理論指導(dǎo)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類新型的含萘環(huán)和吡唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類衍生物及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類含萘環(huán)和吡唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類衍生物，其特征是它有如下通式：

結(jié)構(gòu)式中R₁為如下基團(tuán)之一：

R₂為如下基團(tuán)之一：

一種制備上述含萘環(huán)和吡唑啉結(jié)構(gòu)的硫脲類衍生物的方法，它包括如下步驟：

步驟1.將取代基苯乙酮，萘甲醛溶于有機(jī)溶劑中，磁攪拌使混合均勻，緩慢滴入NaOH溶液，磁攪拌，常溫反應(yīng)2h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)，產(chǎn)物以固體析出。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并以大量的蒸餾水和冷乙醇洗滌固體，干燥，重結(jié)晶；

步驟2.將步驟1中所得產(chǎn)物與硫代氨基脲，以有機(jī)溶劑加熱溶解，加熱攪拌反應(yīng)10h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，產(chǎn)物以固體形態(tài)析出，抽濾并以冷乙醇洗滌，重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物。

步驟1中所述的取代苯乙酮與萘甲醛的投料摩爾比為1∶(1-1.1)，最優(yōu)投料摩爾比為1∶1.05，所屬的有機(jī)溶劑為乙醇，所述的磁攪拌時(shí)間為10min，所述的萘甲醛可以分別為1-萘甲醛或2-萘甲醛，所述pH值為8-10，最優(yōu)pH值為9.1，所述的反應(yīng)溫度為常溫，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶；

步驟2中所述的第一步產(chǎn)物與硫代氨基脲的投料摩爾比為1∶(1-1.1)，最優(yōu)投料摩爾比為1∶1.05，所述的有機(jī)溶劑為異丙醇或乙醇，所述的反應(yīng)溫度為75-85℃，最優(yōu)反應(yīng)溫度為80℃，所述的冷卻溫度為5℃以下，所述的重結(jié)晶條件為采用體積比為10∶1的乙醇與丙酮混合液重結(jié)晶。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明所述的衍生物特殊的硫脲類骨架結(jié)構(gòu)是許多酶抑制劑與生物模擬肽的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)特征，能與靶標(biāo)形成較強(qiáng)的相互作用，從而被識(shí)別和結(jié)合；而在此基礎(chǔ)上引入的輔助基團(tuán)萘環(huán)與吡唑啉均是醫(yī)藥中間體中常見(jiàn)的具有抗菌和抗腫瘤活性的結(jié)構(gòu)，增大了活性基團(tuán)的比例，分別提供了親脂端和親水端，為分子在體內(nèi)的傳輸和透膜提供了更大可能，其中萘環(huán)結(jié)構(gòu)的引入是基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)進(jìn)行的合理骨架修飾。

具體實(shí)施方式

通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。

實(shí)施例一：5-(萘-1-基)-3-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代酰胺(化合物1a)的制備