[發(fā)明專利]納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210335565.6
• 申請(qǐng)日: 2012-09-11
• 公開（公告）號(hào): CN103655456A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 章一新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K31/513;A61K47/32;A61P17/02
• 代理公司: 上海思微知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31237
• 代理人: 鄭瑋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠，以及該醇脂體凝膠的制備方法。

背景技術(shù)

瘢痕增生給患者造成了功能、外觀、心理方面的一系列障礙，因此探索合理、有效的治療方案一直是長(zhǎng)期以來整形外科醫(yī)生的研究方向和目標(biāo)。藥物治療是瘢痕非手術(shù)治療的主要手段，以局部注射和外用涂抹為主。局部注射法因受到藥物毒副作用影響，常限于小劑量和小范圍治療，且由于受藥物的半衰期短等原因,未能在瘢痕局部形成高濃度，效果欠佳，常需反復(fù)注射。同時(shí)，注射時(shí)，因瘢痕組織非常致密堅(jiān)硬，疼痛劇烈，病人常無法堅(jiān)持治療。外用涂抹、經(jīng)皮給藥雖具有使用方便、無痛、長(zhǎng)期穩(wěn)定的給藥速度、較低的藥物毒副作用、可避免胃腸環(huán)境對(duì)藥效的影響和肝臟的首過效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，但在實(shí)際使用中卻因增生性瘢痕特殊的組織結(jié)構(gòu)：增厚的角質(zhì)層和增生的真皮層而使藥物無法進(jìn)入瘢痕內(nèi)，達(dá)到有效的治療濃度，從而限制了藥物的治療效果。因此，建立一種能夠容易進(jìn)入瘢痕組織內(nèi)，方便安全、在局部能形成有效藥物濃度，可以長(zhǎng)期使用的給藥方式是藥物保守治療瘢痕的目標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

該納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠，由納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液和卡波姆凝膠混合而成，納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠中5-氟尿嘧啶的質(zhì)量體積濃度為0.3-0.5%（W/V）；

所述納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液由如下重量份的組分組成：

大豆卵磷脂?????????????????11-13份；

無水乙醇???????????????????134-150份；

5-氟尿嘧啶?????????????????4.6-5.0份；

磷酸鹽緩沖液???????????????415-435份。

磷酸鹽緩沖液的濃度為???????0.01M。

所述納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液優(yōu)選采用如下方法制備：

（1）將大豆卵磷脂溶解于無水乙醇中配成磷脂乙醇混合液；

（2）將5-氟尿嘧啶溶于磷酸鹽緩沖液中，5-氟尿嘧啶的質(zhì)量體積濃度為0.3-0.5%；

（3）將含有5-氟尿嘧啶的磷酸鹽緩沖液均勻注入上述磷脂乙醇混合液，混合均勻；

（4）水浴超聲20-50min，環(huán)境溫度保持在20-28℃，即得到所述納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液。

采用超聲步驟，樣品不必加熱到磷脂相變溫度之上，而利用超聲的能量，使大的脂質(zhì)囊泡逐漸分散成小的脂質(zhì)囊泡，最終使整個(gè)體系中囊泡粒徑趨于均一。環(huán)境溫度一般要求室溫即可，最好能保持在25℃，但不能超過30℃以上。

作為優(yōu)選方案，步驟（3）中，含有5-氟尿嘧啶的磷酸鹽緩沖液的加入速度最好在60-80ul/sec，加入的同時(shí)以650-800r/min的速度持續(xù)攪拌混合30-50min。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，可將得到的納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液通過50nm孔徑聚碳酸酯膜擠出膜片儀，得到納米級(jí)納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液，粒徑達(dá)到70-100nm。

所述卡波姆凝膠采用如下方法制備：

卡波姆3.8-5.0重量份，甘油8.8-11.2重量份，潤(rùn)濕研磨，加入三乙醇胺7.0-11.2重量份和去離子水104-110重量份，攪拌溶解混勻，用三乙醇胺調(diào)PH值到7.35-7.45，然后加入去離子水使卡波姆的質(zhì)量體積濃度為3-4%（W/V），室溫靜置，溶脹1.5-2.5h，獲得卡波姆凝膠；所述甘油的質(zhì)量體積濃度為7-9%（W/V）。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠的制備方法，包括如下步驟：分別制備納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶懸液和卡波姆凝膠，將兩者混合，配成納米級(jí)醇脂體載5-氟尿嘧啶凝膠，其中5-氟尿嘧啶的質(zhì)量體積濃度為0.3-0.5%（W/V）。

各組分均采用常規(guī)市售產(chǎn)品，例如5-氟尿嘧啶可采用上海國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司的產(chǎn)品；大豆卵磷脂可采用Invitrogen?Biotechnology?Co.Ltd.生產(chǎn)的S100（PC≥90%）。

超聲采用上海弘興超聲電子儀器有限公司CQ2200超聲波清洗器，擠出膜片儀采用加拿大Avestin?Inc公司的LiposoFast薄膜擠出儀和擠出膜。