[發(fā)明專利]一種洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度納米共分散體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210335108.7
• 申請日: 2012-09-11
• 公開（公告）號: CN103655571A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何平;錢曉明
• 申請（專利權(quán)）人: 上海星泰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61K9/10;A61K9/00;A61P31/18;A61K31/427
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種高均勻度的納米共分散體,尤其涉及一種洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度納米共分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

據(jù)報道，在藥物中起主要藥理活性的活性物質(zhì)約有40%是水難溶性的。難溶性藥物(poorly?water-soluble?drug)因其在水中溶解度小，藥物難以被機(jī)體吸收，體內(nèi)消除速度較快，生物利用度差。目前，發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物越來越困難，而且，即使發(fā)現(xiàn)了新的候選藥物，由于存在水溶性差的缺陷，約有四成左右的侯選藥物不能上市。據(jù)報道估計，全球每年約有650億美元的藥品因生物利用度差而造成治療費(fèi)用與療效比例的嚴(yán)重失調(diào)。但是，實際上，許多水溶性差的藥物有著很強(qiáng)的生物活性，在治療腫瘤、心血管疾病等領(lǐng)域有著良好療效。因此，如何提高藥物的溶解度和吸收率，一直是藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，迫切需要發(fā)展新的制劑技術(shù)和劑型來解決這一問題。當(dāng)前，在藥劑學(xué)研究中能提高水溶性差的藥物溶解度和溶解速率的方法有若干種，例如加入助溶劑、增溶劑和親水性介質(zhì)；制備成固體分散體或包含物；制成微粒分散系統(tǒng)，形成共分散體；減少藥物的粒徑大小，制備成微米甚至納米粒等。在這些制劑手段中，對于不同的藥物往往起到的效果不一，而且不同的藥物也并不是所有手段都適合。但是，其中采用減少藥物的粒徑，增加了藥物的表面積，可以很明顯地增加藥物的溶解度，而且粒徑降低到200納米以下時，基本可以認(rèn)為藥物就達(dá)到了分子狀態(tài)，可以極大的增加藥物的溶解性和滲透性，因此，這種手段的適應(yīng)性更廣泛，基本可以涵蓋所有的藥物，。

目前，全球上市的以納米技術(shù)生產(chǎn)的藥物不超過10個，其中比較典型的技術(shù)手段有納米乳化系統(tǒng)和納米機(jī)械研磨系統(tǒng)。例如，1995年諾華公司上市了環(huán)孢素A的微乳產(chǎn)品，在臨床迅速得以推廣。現(xiàn)在上市的同類品種還有雷帕霉素自微乳化給藥系統(tǒng)。納米機(jī)械研磨系統(tǒng)發(fā)展較快，目前已有5種產(chǎn)品利用這種技術(shù)生產(chǎn)并在美國上市，包括惠氏公司的Rapamune(西羅莫司)、默克公司的Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非諾貝特)以及Par公司的Megace?ES(甲地孕酮)等。從國際納米技術(shù)發(fā)展的情況來看，納米機(jī)械研磨系統(tǒng)的發(fā)展更加迅速，原因就在于其在工藝難度，設(shè)備條件，工藝參數(shù)控制等方面更簡單，更優(yōu)良。雅培公司在2000年在美國上市了愛滋病治療藥物KALETRA，該藥物是洛匹那韋和利托那韋的復(fù)方制劑，該產(chǎn)品使用了熱融擠出技術(shù)，使得制備的洛匹那韋、利托那韋和其他材料形成固體分散體，增加了洛匹那韋和利托那韋的溶解度。熱融擠出技術(shù)屬于固體分散技術(shù)的一種，能夠很好地將藥物和固體輔料在熔融狀態(tài)形成固體分散體，但是熱熔擠出工藝有其受限制的地方，如：一，擠出時溫度一般需要在100度以上，在生產(chǎn)進(jìn)行操作的時候，擠出各部分溫度控制的均勻性不是很好；二，擠出的物料一般成條狀或柱狀，需要進(jìn)行粉碎，由于擠出時一般要加入一定量的增塑劑，所以這些物料粉碎起來有一定的難度；三，熱熔擠出的物料吸濕性比較大，在存放時需要控制濕度，而且在后續(xù)操作過程中需要對操作條件進(jìn)行嚴(yán)格的控制；四，由于需要將洛匹那韋和利托那韋熱熔分散到基質(zhì)中，因此基質(zhì)量要求是原料量的3倍以上，導(dǎo)致制成的片劑片重過大，服用不方便。因此，尋找到工藝難度，設(shè)備條件，工藝參數(shù)控制更簡單，技術(shù)適用范圍更廣的制劑技術(shù)很有必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計工藝難度，設(shè)備條件，工藝參數(shù)控制更簡單的洛匹那韋和利托那韋制劑。

本發(fā)明提供了一種洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體。

洛匹那韋的結(jié)構(gòu)式如下：

利托那韋的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明所述的洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體由洛匹那韋和利托那韋作為活性成分與分散助劑、防團(tuán)聚材料、分散穩(wěn)定劑、分散載體和潤滑劑組成。

本發(fā)明所述的洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體中活性成分洛匹那韋和利托那韋所占比例為25%-60%，洛匹那韋和利托那韋二者的重量比例為1:1-8:1，優(yōu)選4:1。

本發(fā)明所述的洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體的分散助劑所占比例為0.1%-35%。

本發(fā)明所述的洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體的防團(tuán)聚材料所占比例為2%-39%。

本發(fā)明所述的洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體的分散穩(wěn)定劑所占比例為4%-60%

本發(fā)明所述的洛匹那韋和利托那韋復(fù)方高均勻度的納米共分散體的分散載體所占比例為10%-47%。