[發明專利]抗艾滋病藥物依氟維侖的中間體環丙基乙炔的合成方法

無效

• 申請號: 201210334176.1
• 申請日: 2012-09-12
• 公開（公告）號: CN103664465A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 葉仙春;陳少兵;段方林
• 申請（專利權）人: 九江中天藥業有限公司
• 主分類號: C07C13/04
• 分類號: C07C13/04;C07C1/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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技術領域：

????本發明涉及環丙基乙炔的合成技術領域，具體涉及一種抗艾滋病藥物依氟維侖的中間體環丙基乙炔的合成方法。

背景技術：

環丙基乙炔(CPA)是抗艾滋病藥物依氟維侖的關鍵中間體,如可以合成一種逆轉錄酶抑制劑DMP-266[1,2]，?近年來,艾滋病感染人群有逐年上升趨勢,環丙基乙炔作為此類藥物分子環丙基骨架的重要合成子,很快成為很多研究小組和研究單位的研究焦點。國內外現有的工藝主要有以環丙基甲基醛、5-氯-1-戊炔和其它含炔基化合物為原料的3種合成方法；但是這四種合成方法工藝復雜，操作麻煩，成本高，三廢較多，不適合工業化生產。

發明內容：

本發明的目的是提供抗艾滋病藥物依氟維侖的中間體環丙基乙炔的合成方法，它不需要采用有機溶劑和無機強堿，避免了使用有機溶劑和叔丁醇鉀等昂貴試劑，且工藝原料易得，工藝簡單，操作方便，成本降低，三廢減少，適合工業化生產。

為了解決背景技術所存在的問題，本發明是采用以下合成方法：按物質量比環丙基甲基酮：五氯化磷為1:1.1-2.5投料，首先，將有機溶劑和五氯化磷加入反應瓶中，開啟機械攪拌，調整溫度至-15--3℃，滴加環丙基甲基酮，滴加完畢，保溫6-24小時，冰解，分層即得到α，α-二氯乙基環丙烷，再按物質量α，α-二氯乙基環丙烷：無機強堿：相轉移催化劑的投料物質的量比為1:1-4：0.01-0.4投料，將20-50%無機強堿投入和相轉移催劑投入反應瓶中，加入α，α-二氯乙基環丙烷，于40-90℃進行8-16小時。反應結束后，蒸餾即得到產物。

所述的有機溶劑為己烷，環己烷，庚烷，乙醚，叔丁基甲醚，異丙醚，丁醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃或苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，水，二硫化碳，硝基甲烷中的一種或任意幾種任意比例的混合物。

所述的α，α-二氯乙基環丙烷：無機強堿：相轉移催化劑的投料物質的量比為1:1-5：0.001-0.5。

所述的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀等無機強堿中一種或任意幾種任意比例的混合物。

所述的相轉移催化劑為聚醚類，環狀冠醚類，季銨鹽類，叔胺類，季膦鹽類中一種或任意幾種任意比例的混合物。

所述的相轉移催化劑為吡啶，四丁基溴化銨，芐基三乙基氯化銨，十二烷基三甲基氯化銨中的一種。

本發明具有以下有益效果：不需要采用有機溶劑和無機強堿，避免了使用有機溶劑和叔丁醇鉀等昂貴試劑，且工藝原料易得，工藝簡單，操作方便，成本降低，三廢減少，適合工業化生產。

具體實施方式：

本具體實施實施采用以下技術方案：按物質量比環丙基甲基酮：五氯化磷為1:1.1-2.5投料，首先，將有機溶劑和五氯化磷加入反應瓶中，開啟機械攪拌，調整溫度至-15--3℃，滴加環丙基甲基酮，滴加完畢，保溫6-24小時，冰解，分層即得到α，α-二氯乙基環丙烷，再按物質量α，α-二氯乙基環丙烷：無機強堿：相轉移催化劑的投料物質的量比為1:1-4：0.01-0.4投料，將20-50%無機強堿投入和相轉移催劑投入反應瓶中，加入α，α-二氯乙基環丙烷，于40-90℃進行8-16小時。反應結束后，蒸餾即得到產物。

實施例1：

步驟1：投料物質的量比環丙甲酮：五氯化磷為1:1.2,投料，環丙甲酮（42.0g，0.5mol）：五氯化磷（125.1g，0.6mol），有機溶劑為二甲苯336g，其用量為環丙甲酮的8倍。

步驟2：將五氯化磷和有機溶劑加入500ml四口瓶中，開啟攪拌，冷卻至-15℃，滴加環丙甲酮，滴加完畢，在此溫度保溫8小時，反應結束，冰解，分層，得到59gα，α-二氯乙基環丙烷，收率85%。

步驟二

將30%氫氧化鉀水溶液120g加入250ml四口瓶中，開啟攪拌，加入四丁基溴化銨0.6g，然后加入α，α-二氯乙基環丙烷30g，于75-80℃,反應10-12小時，蒸餾即得到產物16g，收率為89%。

實施例2：

步驟1：投料物質的量比環丙甲酮：五氯化磷為1:1.4,投料，環丙甲酮（21.0g，0.25mol）：五氯化磷（80g，0.35mol），有機溶劑為正己烷210g，其用量為環丙甲酮的10倍。

步驟2：將五氯化磷和有機溶劑加入500ml四口瓶中，開啟攪拌，冷卻至-12℃，滴加環丙甲酮，滴加完畢，在此溫度保溫8小時，反應結束，冰解，分層，得到29gα，α-二氯乙基環丙烷，收率83%。

將50%氫氧化鈉水溶液100g加入250ml四口瓶中，開啟攪拌，加入四丁基溴化銨0.1g，然后加入α，α-二氯乙基環丙烷25g，于75-80℃,反應10-12小時，蒸餾即得到產物14g，收率為93%。