[發明專利]雙嘧啶堿基三環核苷類化合物、其合成方法及藥物用途

無效

• 申請號: 201210333899.X
• 申請日: 2012-09-11
• 公開（公告）號: CN102827223A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 劉宏民;趙明禮;屈文;高潔;徐錦梅;張召;趙玉濤
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及一類新型雙嘧啶堿基三環核苷類化合物、其合成方法及藥物用途，屬于藥物化學領域。?

背景技術

腫瘤是一種嚴重危害人民群眾健康的常見疾病，尤其惡性腫瘤具有發病率高、死亡率高的特點。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍是臨床治療多種類型惡性腫瘤的主要手段。因此，尋找新的化學治療藥物是治療惡性腫瘤的重要任務。?

核苷類化合物在抗腫瘤治療領域發揮著重大作用，目前臨床使用的許多抗腫瘤藥物屬于核苷類化合物，?例如阿糖胞苷、吉西他濱和卡培他濱等。核苷類化合物一般由糖基部分和堿基部分構成，分別對糖基部分和堿基部分進行修飾改造，就可以合成多種核苷類化合物，進而研究這類化合物的生物活性。?

2003年本發明人合成出一種五乙?；疌10高碳糖(劉宏民，鄒大鵬，劉振中，C10高碳糖及其衍生物、制備方法及用途，CN1523030A)。發明人進一步認識到五乙?；疌10高碳糖的結構類似于兩分子的5-脫氧核糖的二聚物(表達式1)，由C10高碳糖形成的雙堿基三環核苷結構則類似于兩分子的5’-脫氧核苷的二聚物(表達式2)，而5’-脫氧核苷類化合物，例如氟鐵龍和卡培他濱都是臨床使用的抗腫瘤藥物，因而，由C10高碳糖形成的核苷會有比較好的抗腫瘤作用。為此，本發明進行了一系列新的化合物合成及活性試驗。目前未見相關文獻報道。?

表達式1?

表達式2???????????????????。

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發明內容

為新型抗腫瘤藥物的開發提供篩選藥物，本發明目的在于提供一類新型雙嘧啶堿基三環核苷類化合物；另一目的在于提供其合成方法及藥物應用。?

為實現本發明目的，本發明技術方案如下：?

本發明所述的一類雙嘧啶堿基三環核苷化合物，具有如下結構通式：

其中R₁為OH時，R₂選自H，F，Cl，Br，I或CH₃；R₁為NH₂時，R₂選自H，F。

另一類雙嘧啶堿基三環核苷化合物，具有如下結構通式：?

其中R₁為OH時，R₂選自H，F，Cl，Br，I或CH₃；R₁為NH₂時，R₂選自H，F。

制備雙嘧啶堿基三環核苷化合物2a-2h的方法，其特征在于，有機溶劑中，將化合物1與三甲基硅基保護的嘧啶在催化劑的作用下反應，得到化合物2a-2h。嘧啶選自尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、胸腺嘧啶、5-氟胞嘧啶或胞嘧啶。催化劑選自無水氯化鋅、無水三氟化硼、無水四氯化錫、三甲基硅化三氟甲磺酸酯或無水四氯化鈦。所用有機溶劑選自無水乙腈、無水1,2-二氯乙烷、無水二氯甲烷、無水四氫呋喃或無水乙醚。?

制備雙嘧啶堿基三環核苷化合物3a-3h的方法，其特征在于，溶劑中，將化合物2a-2h在堿的作用下脫去乙酰基得到化合物3a-3h。堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣。所述溶劑選甲醇、乙醇或水。?

將本發明合成的雙嘧啶堿基三環核苷化合物3a-3h用于制備抗腫瘤藥物中。采用四噻唑藍?(MTT)?法評價化合物3a-3h對Ec9706、Ec109、MGC-803、PC-3和S180五株腫瘤細胞增殖的抑制作用，然后測定化合物3a-3h在移植性小鼠S180肉瘤模型中的體內抗腫瘤活性。?

本發明合成的化合物具有較好的抗腫瘤活性，其副作用較小；原料簡單易得，合成方法簡單可行，收率較高，為新型抗腫瘤藥物的開發提供篩選藥物。?

具體實施例

實施例1?

化合物2a的制備