[發(fā)明專利]泰拉霉素中間體及其制備方法與泰拉霉素的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210330787.9
• 申請(qǐng)日: 2012-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN102786569A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余貴菊;王建;董澤新;王勇;程雪嬌;焦小軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽中升藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/00
• 分類號(hào): C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 天津市三利專利商標(biāo)代理有限公司 12107
• 代理人: 李蕊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及泰拉霉素藥物合成領(lǐng)域，尤其是泰拉霉素中間體及其制備方法與泰拉霉素的制備方法。

背景技術(shù)

泰拉霉素（Tulathromycin）是美國(guó)輝瑞動(dòng)物保健品公司合成開發(fā)的，為動(dòng)物專用的大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，主要用于由胸膜肺炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌等引起的豬、牛的呼吸系統(tǒng)疾病的防治，尤其對(duì)牛豬呼吸系統(tǒng)傳染病有十分明顯的治療效果，由于泰拉霉素結(jié)構(gòu)中有3個(gè)胺基，其具有吸收快、用量少、藥效持久、單次給藥既能提供全程治療等眾多優(yōu)點(diǎn)，自上市以來(lái)，受到了國(guó)內(nèi)外獸藥界的廣泛關(guān)注。

現(xiàn)階段泰拉霉素的制備方法包括如下技術(shù)方案：

1、輝瑞產(chǎn)品公司報(bào)道了以阿奇霉素A（Ⅰ）為原料，首先用苯甲氧酰氯雙保護(hù)阿奇霉素A中的2’-位羥基和6-位氨基或選擇性地保護(hù)2’-位羥基，然后依次對(duì)4”-位羥基進(jìn)行氧化，環(huán)氧化，并鈀碳催化氫化脫除苯甲氧酰基，最后用正丙胺對(duì)4”-位環(huán)氧進(jìn)行親核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN1259136、CN1384108、CN?1530370、EP?1253153、Boorg.Med.chem.Lett.12，2002，2771-2774）

該合成路線中采用了苯甲氧羰酰氯（Cbz-Cl）保護(hù)羥基，鈀炭催化加氫脫保護(hù)基的方法，此路線中鈀碳成本較高，且氫氣存在一定的安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2、山東魯抗舍里樂(lè)藥業(yè)公開了以阿奇霉素A（Ⅰ）為原料，首先用乙酰基雙保護(hù)阿奇霉素A中的2’-位羥基和6-位氨基，再對(duì)4”-位羥基進(jìn)行氧化，環(huán)氧化，最后在堿性醇溶液條件下脫除乙酰基并用正丙胺對(duì)4”-位環(huán)氧進(jìn)行親核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN?102260306）

該合成路線中采用了乙酰基雙保護(hù)羥基和氨基，堿性醇溶液條件下脫去乙酰基的方法，由于所制備的化合物為十三元大環(huán)內(nèi)脂類化合物，本身結(jié)構(gòu)中存有一個(gè)酯基，十三元大環(huán)在堿性醇溶液條件下容易開環(huán)，副產(chǎn)物較多，收率不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種泰拉霉素中間體。

本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題在于提供上述泰拉霉素中間體的制備方法。

本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題在于提供一種泰拉霉素的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種泰拉霉素的制備方法，其合成思路主要為：

（1）以阿奇霉素A（Ⅰ）為原料，用二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）保護(hù)阿奇霉素A中的2’-位羥基和6’-位氨基，得到雙保護(hù)的阿奇霉素A（Ⅱ）；

（2）對(duì)雙保護(hù)的阿奇霉素A（Ⅱ）的4”-位羥基進(jìn)行Swern氧化，將氧化后的中間體與三氟乙酸成鹽并同時(shí)脫除叔丁氧羰基，得到4”-位羰基的阿奇霉素A雙三氟乙酸鹽（Ⅲ）；

（3）4”-位羰基的阿奇霉素A雙三氟乙酸鹽（Ⅲ）與三甲基锍溴化物反應(yīng)得到4”-位環(huán)氧化合物（Ⅳ）；

（4）最后用正丙胺對(duì)4”-位環(huán)氧化合物（Ⅳ）進(jìn)行親核加成，得到泰拉霉素的磷酸鹽，進(jìn)一步用堿中和，得到目標(biāo)化合物泰拉霉素（Ⅴ）。

一種泰拉霉素中間體，4‘’-位羰基的阿奇霉素A雙三氟乙酸鹽（Ⅲ），（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脫氧-3-（3）-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脫氫-3-(二甲基氨基)-β-（4）-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮雙三氟乙酸鹽，

熔點(diǎn)215-220℃，

元素分析（C₄₁H₇₀F₆N₂O₁₆）實(shí)測(cè)值C,69.97;H,10.00;F,16.03;N,4.00；

上述泰拉霉素中間體4”-位羰基的阿奇霉素A雙三氟乙酸鹽（Ⅲ）及泰拉霉素的制備方法，具體步驟為：

（1）在溶劑中，將阿奇霉素A(Ⅰ)與二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）、縛酸劑，在-5-30℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加水洗滌，逼晶，過(guò)濾得到雙保護(hù)阿奇霉素A（Ⅱ），其中，

所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，

所述阿奇霉素A(Ⅰ)與二碳酸二叔丁酯（Boc₂O）的摩爾比為1：2-5，