[發明專利]治療吉非替尼耐藥性癌癥的方法

有效

• 申請號: 201210328133.2
• 申請日: 2006-02-02
• 公開（公告）號: CN102886045A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: D.哈伯;D.W.貝爾;J.E.塞特爾曼;R.索爾德拉;N.G.戈丁-海曼;E.L.夸克;S.K.拉賓蘭
• 申請（專利權）人: 綜合醫院公司;惠氏公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4706;A61K38/17;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭文潔;權陸軍

本申請是申請日為2006年2月2日，申請號為200680011003.9的、發明名稱和本發明相同的發明專利申請的分案申請。

發明背景

上皮細胞癌，例如，前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、脾癌、睪丸癌、胸腺癌等，是以上皮細胞的異常加速生長為特征的疾病。此加速生長最初引起腫瘤形成。最后，也可發生轉移至不同的器官部位置。雖然在多種癌癥的診斷和治療方面已取得進展，但是這些疾病仍然導致顯著的死亡率。

肺癌是工業國家中導致癌癥死亡的首要原因。開始在肺中的癌癥，依據細胞在顯微鏡下的表現，被分為兩種主要類型，非小細胞肺癌和小細胞肺癌。非小細胞肺癌(鱗片細胞癌、腺癌和大細胞癌癥)擴散至其它器官一般比小細胞肺癌慢。約75％的肺癌病例被歸類為非小細胞肺癌(如，腺癌)，而其它25％的肺癌病例為小細胞肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)為美國、日本和西歐癌癥致死的主要原因。對于晚期疾病的患者而言，化學療法在生存率方面提供適度的幫助，但是付出顯著毒性的代價，強烈需要特異性地靶向涉及腫瘤生長的關鍵基因損傷的治療劑(Schiller?JH等，N?Engl?J?Med，346：92-98，2002)。

表皮生長因子受體(EGFR)為在上皮細胞表面表達的170千道爾頓(kDa)膜結合蛋白質。EGFR為許多蛋白質酪氨酸激酶(一組細胞周期調節分子)的生長因子受體家族。(W.J.Gullick等，1986，Cancer?Res.，46：285-292)。當EGFR的配體(或者EGF或者TGF-α)結合至胞外域時，使EGFR活化，導致受體的細胞內酪氨酸激酶結構域自動磷酸化(S.Cohen等，1980，J.Biol.Chem.，255：4834-4842；A.B.Schreiber等，1983，J.Biol.Chem.，258：846-853)。

EGFR為生長促進致癌基因，erbB或ErbB1的蛋白質產物，其為家族即原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個成員，相信在人類許多癌癥的發生和發展中起關鍵作用。尤其是，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、頭癌、頸癌和胃癌以及成膠質細胞瘤中觀察到EGFR增強的表達。致癌基因的ERBB家族編碼四種結構上相關的跨膜受體，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。臨床上，已有報告腫瘤中的ERBB致癌基因擴增和/或受體過度表達與疾病復發和患者預后差相關，以及與療法的響應相關。(L.Harris等，1999，Int.J.Biol.Markers，14：8-15；和J.Mendelsohn和J.Baselga，2000，Oncogene，19：6550-6565)。

EGFR由以下三個基本結構域組成，即胞外域(ECD，其為糖基化的(glycosylated)并且含具有兩個富含半胱氨酸區域的配體-結合袋(binding?pocket)；短跨膜結構域和具有內在酪氨酸激酶活性的細胞內結構域。跨膜區域將配體-結合結構域與細胞內結構域連接。氨基酸和DNA序列分析以及EGFR的非糖基化形式的研究表明，EGFR蛋白質主鏈質量為132kDa，具有1186個氨基酸殘基(A.L.Ullrich等，1984，Nature，307：418-425；J.Downward等，1984，Nature，307：521-527；C.R.Carlin等，1986，MoI.Cell.Biol.，6：257-264；和F.L.V.Mayes和M.D.Waterfield，1984，The?EMBOJ.，3：531-537)。

EGF或TGF-α與EGFR的結合激活信號轉導通路并且導致細胞增殖。EGFR分子的二聚、構象變化和內化(internalization)起傳導細胞內信號的作用，引起細胞生長調節(G.Carpenter和S.Cohen，1979，Ann.Rev.Biochem.，48：193-216)。影響生長因子受體功能調節或導致受體和/或配體過度表達的遺傳學改變，引起細胞增殖。另外，已確定EGFR在細胞分化、細胞運動性的增強、蛋白質分泌、新血管形成、癌癥細胞對化學治療劑和放射線的入侵、轉移和耐藥性方面起作用。(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer?Res.，6：4760-4763)。