[發明專利]一種奧拉西坦藥物活性組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210326743.9
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN102846600A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 李瑞建;張朝暉;孫成勇;鄭雪清;王繞;趙亞楠
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種包含4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（奧拉西坦）的藥物活性組合物及其制備方法。

背景技術

奧拉西坦，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，化學結構式如式1所示，為一種促智藥物，可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學習功能，研究結果顯示，奧拉西坦可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，臨床上用于腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智能障礙的治療，

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奧拉西坦由意大利ISF公司開發，于1984年上市，關于奧拉西坦藥物活性產品及其制備方法，現有技術報道如下。

日本專利JP62026267公開了一種奧拉西坦藥物活性產品及其制備方法，以4-鹵代-3-羥基丁酸衍生物直接與甘胺酰胺反應制備目的產物奧拉西坦，反應方程式如下所示：。

采用上述方法制備得到的奧拉西坦藥物活性產品的缺點在于，（1）藥物活性產品成分非常復雜，除活性成分外，無法確定雜質的組成，產品需要經過樹脂吸附并解析后才能得到，活性成分含量低，雜質含量高，影響臨床療效及用藥安全；（2）產品穩定性差，在放置過程中，產品的含量顯著降低，雜質顯著升高，質量很不穩定，無法控制；因此該產品不能作為藥品使用。

中國專利CN101723871公開了一種奧拉西坦藥物活性產品及其制備方法，制備方法以4-氯-3-羥基丁酸甲酯為起始原料，與甘胺酰胺反應，制備得到奧拉西坦，反應路線如下所示：

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?該方法通過加入相轉移劑，避免了使用樹脂對反應液的處理過程，產品收率明顯提高，但是制備得到的奧拉西坦藥物活性產品仍具有以下缺點：（1）產品成分復雜，除活性成分外，無法確定雜質的組成、活性成分含量低，雜質含量高，影響臨床療效及用藥安全；（2）產品穩定性差，在放置過程中，活性成分含量顯著降低，雜質含量顯著升高，質量很不穩定，無法控制，因此不能作為藥品使用。

中國專利CN1513836公開了一種奧拉西坦藥物活性產品及其制備方法，制備方法以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，首先與堿金屬的疊氮化物進行反應，得到4-疊氮乙酰乙酸衍生物后，再經氫化、環化、氨化等步驟，最終合成得到目的產物，反應路線如下所示：

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采用上述方法制備得到的奧拉西坦藥物活性產品含量、雜質等指標有所提高，如活性成分含量提高到約為97%，但仍有以下缺點：（1）產品成分復雜，除活性成分外，無法確定雜質的組成；（2）該產品穩定性仍較差，在放置過程中，活性成分含量明顯降低，雜質含量明顯升高，因此該產品也不能作為藥品使用；（3）該方法在生產過程中使用了疊氮試劑，疊氮試劑需要無水無氧封閉保存，現用現做，操作繁瑣，生產過程存在安全隱患，不適合工業化生產。

中國專利CN101121688公開了一種奧拉西坦藥物活性產品及其制備方法，該方法以雙乙烯酮為起始原料制備奧拉西坦，反應路線如下所示：

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采用上述方法制備得到的奧拉西坦藥物活性產品含量、雜質等指標進一步提高，如活性成分含量提高到約為98.7%，但仍有以下缺點：（1）產品成分復雜，除活性成分外，無法確定雜質的組成；（2）產品穩定性仍較差，在放置過程中，活性成分含量明顯降低，雜質含量明顯升高，因此該產品也不能作為藥品使用，（3）該方法在生產過程中使用了氯氣，操作繁瑣，生產過程存在安全隱患，不適合工業化生產。

綜上所述，現有技術中公開的奧拉西坦藥物活性產品均存在兩個共同的缺點：（1）產品成分復雜，除活性成分外，無法確定雜質的組成；同時也未對其產品中的雜質含量進行系統的研究；無法保證用藥安全；（2）產品穩定性差，在放置過程中，活性成分含量顯著降低，雜質含量顯著升高，質量很不穩定，無法控制，不符合藥品質量可控的要求；因此，現有技術中提供的奧拉西坦藥物活性產品無法作為藥品使用。?

雜質研究是藥品質量研究的一項非常重要的內容，因為藥品在臨床使用過程中所發生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時還與藥品中所含有的雜質有很大的關系。眾所周知，從事藥品研發及藥品評價所要遵循的一個基本原則就是要保證上市藥品的安全性和有效性，由于藥品質量的穩定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎，而雜質研究又是藥品質量研究的一項重要內容，所以雜質研究及雜質控制是藥品質量保證的關鍵要素，是確保藥品安全有效性的重要體現。