[發(fā)明專(zhuān)利]松屬素環(huán)糊精超分子包合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210326155.5
• 申請(qǐng)日: 2012-09-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102988279A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋元德;陳玉潔;赫玉霞;郝衛(wèi)華;劉英帝;姚雪坤;史穎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K9/10;A61K9/19;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/353;A61K47/40;A61P31/04;A61P31/10;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種松屬素的超分子包合物，具體涉及松屬素的β-環(huán)糊精（β-CD）超分子包合物和松屬素的羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）超分子包合物，以及它們的制備方法。

背景技術(shù)

一、松屬素（pinocembrin），又名喬松素、生松素，化學(xué)名5,7-二羥基黃烷酮（5,7-Dihydroxyflavanone）、2,3-二氫-5,7-二羥基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮（2,3-Dihydro-5,7-dihydroxy-2-phenyl-?4H-1-benzopyran-4-one），是一種不溶于水的二氫黃酮類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)如下：?

松屬素化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，天然松屬素立體結(jié)構(gòu)為S構(gòu)型，比旋度[α]_D¹⁵為-45.3°（c?0.9，丙酮為溶劑）。

(S)-松屬素是從蜂膠（propolis）中提取出的一種天然產(chǎn)物。另外在瑞士五針?biāo)伞㈣駱?shù)葉、阿拉伯樹(shù)膠等很多植物的提取物中也發(fā)現(xiàn)了這種化合物（Combined?Chemical?Dictionary?2004），但在這些植物中的含量均很低?，F(xiàn)在松屬素也可通過(guò)合成獲得，這使得松屬素的大量得到變成現(xiàn)實(shí)（程永浩,段亞波,戚燕,郭曉赟,童元峰,杜冠華,吳松，化學(xué)試劑，2006,?28(7):437）。

文獻(xiàn)報(bào)道松屬素對(duì)多種致病細(xì)菌和真菌敏感，尤其是對(duì)一些耐藥菌株表現(xiàn)出較高的抗菌效果（Hyun?Koo,?Pedro?L.?Rosalen,?Jaime?A.?Cury,?Yong?K.?Park,?and?William?H.?Bowen,?Antimicrob.?Agents?&?Chemother.?2002,?46(5),?1302-1309）。中國(guó)專(zhuān)利200410037860.9公開(kāi)了左旋松屬素對(duì)腦卒中具有很好的療效。

二、超分子定義：多個(gè)分子通過(guò)疏水作用，氫鍵、范德華力、電荷的庫(kù)侖作用、л-л共軛等非化學(xué)鍵的弱作用力而自動(dòng)結(jié)合成有序有組織的聚合系統(tǒng)的過(guò)程稱(chēng)為自組裝，由此形成的物質(zhì)微粒即為超分子。

超分子的特征在于組成超分子的單體具有結(jié)構(gòu)和能量的高度匹配性；組成超分子時(shí)，單體具有自識(shí)別與自組裝的能力。

“自識(shí)別”與“自組裝”又稱(chēng)為“分子識(shí)別”與“分子組裝”。分子識(shí)別是指主體（受體）對(duì)客體（底物）選擇性結(jié)合并產(chǎn)生某種特定功能的過(guò)程。這種結(jié)合不是靠傳統(tǒng)的共價(jià)鍵力，而是靠稱(chēng)為非共價(jià)鍵力的分子間作用力，如范德華力、疏水作用和氫鍵等。這實(shí)際上是一種鎖鑰原理。多數(shù)情況下，受體與底物間形成數(shù)量較多的分子間相互作用，幾種分子間力的加和與協(xié)同并且具有一定的方向性和選擇性，其總的結(jié)合力不亞于化學(xué)鍵的強(qiáng)度。正是這種分子間弱相互作用的協(xié)同性、方向性決定著超分子的選擇性識(shí)別。

三、松屬素-環(huán)糊精超分子

由于松屬素不溶于水，口服吸收較差，因此口服的生物利用度很低。另外，由于其不溶于水也難以制成注射劑。特別是對(duì)于腦卒中等急性病癥而言，需要所使用的藥物制劑能達(dá)到快速釋放、快速起效，采用靜脈注射是臨床上治療急性病癥的最常用方法，要將松屬素制成注射劑，就必須首先解決其不溶于水的問(wèn)題。

CN200810084682.3和WO2010054507，公開(kāi)了松屬素與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合物，摩爾比為1:1-1:100，優(yōu)選1:1-1:10，公開(kāi)了包合物的制備方法，以及無(wú)菌注射劑等劑型。

但是并未公開(kāi)松屬素與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物形成包合物的最佳摩爾比。

本發(fā)明的松屬素-環(huán)糊精超分子包合物，正是利用主體（β-環(huán)糊精及其衍生物）內(nèi)部疏水性空腔對(duì)于客體（松屬素）通過(guò)多種分子間的相互作用力，選擇性的自動(dòng)締合成為超分子包合物，從而改善了松屬素水溶性差的問(wèn)題和其他方面缺陷。環(huán)糊精（Cyclodextrin，通常簡(jiǎn)稱(chēng)為CD），是一類(lèi)有D型吡喃葡萄糖單元以1,4-糖苷鍵首尾相連的截錐狀大環(huán)分子，具有疏水的空腔和親水的表面。環(huán)糊精習(xí)慣上用一個(gè)希臘字母表示其葡萄糖單元數(shù)目，β-環(huán)糊精擁有7個(gè)葡萄糖單元。環(huán)糊精廣泛應(yīng)用于分子識(shí)別，模擬酶研究以及藥物傳輸?shù)妊芯款I(lǐng)域。環(huán)糊精是典型的超分子主體代表。

本發(fā)明中，β-CD代表β-環(huán)糊精，HP-β-CD代表羥丙基-β-環(huán)糊精。

發(fā)明內(nèi)容

一、本發(fā)明提供的松屬素超分子及其制備方法：

本發(fā)明提供一種松屬素與β-環(huán)糊精或其衍生物形成的超分子包合物，其中松屬素結(jié)構(gòu)式如下：

，

其特征在于松屬素與β-環(huán)糊精或其衍生物的分子摩爾比為1:2。