[發明專利]經溴代的制備N取代的吡咯烷衍生物的方法

有效

• 申請號: 201210326088.7
• 申請日: 2008-09-23
• 公開（公告）號: CN102850330A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 王學超;王六堂;張斌;何兆權
• 申請（專利權）人: 成都地奧制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是申請日為2008年9月23日、申請號為CN?200810161373.1的中國發明專利申請“N-取代的吡咯烷衍生物及其用途”的分案申請。?

技術領域

本發明涉及一種N-取代的吡咯烷衍生物，屬藥物領域。?

背景技術

糖尿病是一種由多種致病因素引起的疾病過程，在禁食狀態或口服葡萄糖耐受測試期間服用葡萄糖后，表現為高血糖癥或血漿葡萄糖水平升高。糖尿病有兩種常見形式，I型和II型糖尿病。I型糖尿病（或稱胰島素依賴型糖尿病（IDDM））患者很少產生或完全不產生胰島素；II型糖尿病（或稱非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM））患者與非糖尿病患者相比，患者的血漿胰島素水平往往相同甚至更高，這些患者的主要胰島素敏感組織，肌肉、肝和脂肪組織等對胰島素的刺激作用已產生抗性，胰島素難以發揮其正常的調控血糖平衡的作用。?

目前降血糖的方法和藥物較多，體育鍛煉和膳食熱量攝取的減少可能改善糖尿病的癥狀，但作用有限；在給與能刺激β-細胞分泌更多胰島素的磺酰脲類（例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪）或美格列奈，和/或在磺酰脲類或美格列奈無效時，通過注射胰島素來增加血漿的胰島素水平，以刺激對胰島素產生了抗性的組織，但是直接給予胰島素或胰島素的促分泌素有引起低血糖的風險，同時可能出現血漿高胰島素濃度引起的高水平的胰島素抗性。雙胍類能提高胰島素敏感性，從而使高血糖癥有所緩和，但是苯乙雙胍和二甲雙胍等雙胍類藥物，都可誘發乳酸中毒、惡心或腹瀉。Glitazones（即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮）是一類新的有效改善II型糖尿病多種癥狀的化合物，在幾種II型糖尿病的動物的模型中，這些藥物基本提高了肌肉、肝和脂肪組織內的胰島素敏感性，從而可部分的降低血漿高葡萄糖水平。?

二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一種從H-Xaa-Pro（其中Xaa是任意的氨基酸、優選一種親脂性氨基酸且Pro是脯氨酸）開始的肽類中裂解N-末端二肽的絲氨酸蛋白酶。它也可作為以序列H-Xaa-Ala(其中Ala是丙氨酸)開始的底物肽類。DPP-IV廣泛存在于各種組織的上皮層、某些組織中的中胚層細胞和特定的T淋巴細胞亞群表面，以腎皮質含量最多，其次為肺、腎上腺、空腸、肝臟等，以跨膜和可溶的形式表達。它屬于脯氨酰寡肽酶家族的一員，是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，每個亞單位包含兩個結構域，?即一個α/β水解酶結構域和一個八面β－螺旋結構域；在這兩個結構域間有一個大小約30～45A的大型洞穴，是控制底物的出入口，其內有一袋狀結構，為DPP-IV的活性部位。DPP-IV的底物是N末端倒數第二位上存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的蛋白質，能從肽鏈的N末端水解兩個氨基酸殘基，使許多生物活性肽失活。?

DPP-IV具有激活T淋巴細胞中的作用，DPP-IV與T細胞蛋白CD26相同，DPP-IV抑制劑能夠調節T細胞反應性，可以將其開發為新型免疫調節劑；此外，因CD26是HIV所必需的共同受體，因此DPP-IV抑制劑有可能可用以治療AIDS。?

DPP-IV還具有免疫系統外部的作用：DPP-IV能增加胰高血糖素樣肽-1和-2（GLP-1和GLP-2）等幾種肽激素的降解。葡萄糖依耐性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在維持體內葡萄糖平衡方面起著關鍵作用，它能刺激人體產生胰島素以應對血糖水平升高的情況，此外能降低由肝臟產生的葡萄糖，減緩食物吸收速度，產生過飽的感覺并降低食欲。II型糖尿病患者的GIP促胰島素分泌的作用受阻，僅有GLP-1能發揮促胰島素分泌的作用，以及抑制胃排空從而產生過飽的感覺降低食欲。所以通過抑制DPP-IV，從而間接增加血漿胰高血糖素樣肽-1的水平能夠產生治療II型糖尿病和葡萄糖耐量異常等疾病的作用。?

目前，文獻已經公開了部分DPP-IV的抑制劑，雖然從隨機篩選程序中已發現了一些先導化合物，但在該領域中的大部分工作集中于研究底物類似物。在底物類似物的研究中發現，最有效的抑制劑是氨基酰基吡咯烷硼酸類，但是它們是不穩定的，趨向于環化，其它一些更穩定的吡咯烷與噻唑烷衍生物對酶的親和性較低，在臨床情形中需要大劑量。氰基吡咯烷類提供了良好的折衷方案，它們既對酶具有較高的親和性，又在游離堿的溶液中具有長短適中的半衰期。維格列汀/Vildaglitin(下化學式A)（US6166063）和saxagliptin（下化學式B）（WO2004052850，國際公開日2004年6月4號）作為氰基吡咯烷衍生物的代表，前者已獲準上市。?