[發明專利]制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法

有效

• 申請號: 201210326020.9
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN102875568A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 王建;周鵬;張炎鋒;陳敏華
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;王維玉

技術領域

本發明涉及一種重大心腦血管藥物的生產制備。具體講，是一種制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I（下文簡稱晶型I）的結晶工藝。?

背景技術

(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽是一種預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦和其它動脈循環障礙疾病的藥物。該藥物分子的化學命名為(+)-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽，其結構如下所示：?

此藥物療效好，需求量大；隨著其藥物分子和晶型I專利保護的到期，仿制藥企業需要能夠高重復性地制備氯吡格雷硫酸氫鹽的純晶型I。晶型I是一種氯吡格雷硫酸氫鹽的純化合物（即，無水、無溶劑、無其它分子）晶體。熱力學上，晶型I不如氯吡格雷硫酸氫鹽的另一種純化合物晶體晶型II（下文簡稱晶型II）穩定。因而，制備工藝過程中很容易產生晶型II。無論是考慮到產品質量屬性的一致性和純度，還是要規避原研藥企業對晶型II的專利保護，可以高重復性地生產純晶型I的結晶工藝仍然是一個技術瓶頸。?

八十年代末，首先由美國專利號US4847265公開了法國賽諾非制藥公司（Sanofi）制備晶型I的方法。進而，由國際專利申請公開號WO99/65915公開了Sanofi用于制備晶型I和晶型II的方法。到目前已有數十個與制備晶型I相關的專利（或專利申請）被公開。在國際專利申請公開號WO2010/046852中，詳細介紹了晶型I結晶工藝的現狀與挑戰。眾多專利（或專利申請）無不涉及不同的溶劑在結晶中的使用，但是還?很難知道哪種溶劑及其結晶方法更有利于保證高重復性地制備純晶型I。在國際專利申請公開號WO2010/046852中，報道了當使用甲基異丁基酮（MIBK）制備晶型I時，殘余MIBK降低晶型I的相對穩定性。其它專利文獻的報道中，沒有介紹這樣詳細的結果與發現，且很多都還是只能獲得晶型I含量高的產品（即產品中含有少量的晶型II）。如果原料藥產品中含有熱力學上更穩定的晶型II，不僅原料藥在結晶工藝的后續處理（如過濾、干燥、保存等）過程中很容易向晶型II轉變，而且在制劑過程中這種轉變可能更難控制。?

因此，研究制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的結晶工藝仍然是當前急需解決的難題。作為可靠并適合以放大規模生產晶型I的結晶工藝，首先應該能夠確保產品中不含晶型II。?

現有技術中，用于分辨(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I和晶型II的方法有如下三種：（1）X射線粉末衍射法（XRPD）；（2）傅立葉變換紅外吸收光譜法（FTIR）；和（3）差示掃描量熱法(DSC）。潘仙華等（I型氯吡格雷硫酸氫鹽的合成及晶型轉換，精細化工，2006，第23卷，第12期，1221-1226）對使用這三種方法研究氯吡格雷硫酸氫鹽晶型進行了詳細描述。?

在(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶體晶型I和晶型II的XRPD譜圖中，作為最典型的特征，當2θ角位于12°-13.5°之間時，晶型II有三個明顯的吸收峰（如圖1所示），與之不同，晶型I在該區域沒有任何吸收（如圖2-圖14所示）。因此，通過XRPD譜圖可以簡便、清楚、可靠地判斷產品中是否含有晶型II。?

在FTIR圖譜中，(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I與晶型II最明顯的差別反映在480-590cm^-1區間的特征指紋紅外吸收峰。由于紅外吸收峰的重疊，如不使用化學計量學方法對譜圖進行合理的計量分析，往往不易判斷產品中是否含有少量的晶型II。?

用DSC可以測量到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I與晶型II的熔點差異，即，晶型I只有一個位于180℃左右或以上的初熔點，而晶型II的熔點在175-177℃左右。考慮在升溫掃描過程中，比如受到殘余溶劑?的影響等，部分晶型I可能向晶型II轉變，DSC往往只用來進行晶型的初步鑒定。?

因此，本說明書中，對制備的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型產品，給出的是XRPD譜圖的表征結果。?

發明內容

本發明提供一種制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法。?

本文中，術語“純晶型I”是指(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽產品的XRPD圖譜中，當2θ值位于12°-13.5°范圍內時，不存在吸收峰（參見圖2至圖14）。?

本發明所述的制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法，包括如下步驟：?

（1）制備氯吡格雷游離堿的有機溶液；?

（2）制備硫酸的有機溶液；?