[發明專利]制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法

有效

• 申請號: 201210326020.9
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN102875568A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 王建;周鵬;張炎鋒;陳敏華
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;王維玉

1.一種制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法，包括如下步驟：

（1）制備氯吡格雷游離堿的有機溶液；

（2）制備硫酸的有機溶液；

（3）將所述氯吡格雷游離堿的有機溶液與所述硫酸的有機溶液平行加入結晶器中，以氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種，恒溫熟化，獲得固液漿；以及

（4）所述固液漿經過濾、洗滌、干燥后，得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I粉末。

2.如權利要求1所述的方法，其中，制備所述氯吡格雷游離堿的有機溶液中使用的有機溶劑為醚、酮或者上述兩者的任意組合；優選地，所述氯吡格雷游離堿的有機溶液中使用的有機溶劑為苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基異丁基酮或者它們之間的任意組合。

3.如權利要求1或2所述的方法，其中，制備所述硫酸的有機溶液中使用的有機溶劑是C₁-C₃的酸與C₁-C₃的醇生成的酯、五元環醚、甲基異丁基酮、C₁-C₄醇或者這些溶劑之間的任意組合；優選地，制備所述硫酸的有機溶液中使用的有機溶劑是甲基異丁基酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或者它們之間的任意組合。

4.如權利要求1或2所述的方法，其中，在將所述氯吡格雷游離堿的有機溶液與所述硫酸的有機溶液平行加入結晶器的過程中，對結晶器內的物料溫度和加料時間進行控制；并且，在加料結束后，對結晶器內的物料溫度和恒溫熟化的時間進行控制。

5.如權利要求4所述的方法，其中，所述加料時間的總和控制在3小時至16小時，優選3小時至8小時。

6.如權利要求4所述的方法，其中，所述加料過程中結晶器內的物料溫度控制在-15℃至15℃，優選為0℃至15℃。

7.如權利要求4所述的方法，其中，在加料結束后，結晶器內的物料溫度和恒溫熟化的時間進行如下控制：將結晶器內的物料溫度升溫到30℃至45℃；然后，恒溫熟化0.5小時至8小時；接著降溫至5℃至20℃，恒溫保持0.5小時至9小時。

8.如權利要求1或2所述的方法，其中，所述加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種的相對時間點在結晶過程的最開始、或者在結晶過程中的某一階段；加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種的加入次數為一次加入或者分次加入；優選地，所述加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種為如下加入方式中的任意一種：首先向結晶器內加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I懸浮液；或者，加入所述氯吡格雷游離堿的有機溶液與所述硫酸的有機溶液后，再加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種；或者，將全部溶液填加完畢后，初加或補加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種；或者，在加完物料并恒溫后，初加或補加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種。

9.如權利要求1或2所述的方法，其中，所述固液漿通過如下方法制備：

在結晶器中，平行添加一部分氯吡格雷游離堿的有機溶液和一部分硫酸的有機溶液；然后，添加或不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到-10℃至20℃；在該溫度下恒溫攪拌0.25小時至1小時；接著，用泵平行添加剩余的氯吡格雷游離堿的有機溶液和硫酸的有機溶液；加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；升溫到15℃至45℃；在該溫度下恒溫2小時至18小時；降溫至5℃至20℃，并恒溫3小時至10小時，得到固液漿。

10.如權利要求1或2所述的方法，其中，所述固液漿通過如下方法制備：

在結晶器中，先加入氯吡格雷游離堿的有機溶液使用的溶劑和硫酸的有機溶液使用的溶劑；同時添加、隨后添加或者不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到0℃至15℃，恒溫攪拌0.25小時至1.5小時；然后，平行填加氯吡格雷游離堿的有機溶液和硫酸的有機溶液，3小時至16小時內加完；加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系升溫到30℃至45℃；在該溫度恒溫0.5小時至8小時；降溫到5℃至20℃，并恒溫攪拌0.5小時至9小時，得到固液漿。