[發明專利]α-芋螺毒素肽TxIC/Txd1、其藥物組合物及用途

有效

• 申請號: 201210325531.9
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN103665130B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發明（設計）人: 羅素蘭;長孫東亭;胡遠艷;朱曉鵬;吳勇;J·邁克爾·麥金托什
• 申請（專利權）人: 海南大學
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C07K7/08;C07K19/00;C07K1/06;C07K1/20;C12N15/12;C12N15/63;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C12N5/10;A61K38/16;A61K38/10;A
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

技術領域

本發明屬于生物化學和分子生物學領域，涉及α-芋螺毒素肽TxIC/Txd1、其藥物組合物及用途。

背景技術

芋螺（Conus）是腹足綱前腮亞綱芋螺科芋螺屬的一類熱帶海洋肉食性軟體動物，其通過毒液管分泌多肽類的毒液來進行捕食和防御。芋螺毒素通常含有10－46個氨基酸，富含二硫鍵，生物活性強，能特異地作用于動物細胞膜上的受體和離子通道。尤其是對電壓門控或配體門控離子通道（包括少數G-蛋白相關受體等）具有較高的選擇性。芋螺毒素按其前體蛋白的內質網信號肽序列的相似性，以及半胱氨酸模式，分為不同的基因家族，至今，所有已知的芋螺毒素可分為18個超家族，分別為A、C、D、S、M、I1、I2、I3、J、L、O1、O2、O3、P、T、V、Y、K（Kaas?Q,Yu?R,Jin?AH,Dutertre?S?and?Craik?DJ.ConoServer:updated?content,knowledge,and?discovery?tools?in?the?conopeptide?database.Nucleic?Acids?Research(2012)[Ahead?of?print];Ye?M,Khoo?KK,Xu?S,Zhou?M,Boonyalai?N,Perugini?MA,Shao?X,Chi?C,Galea?CA,Wang?C?&?Norton?RS(2012)A?helical?conotoxin?from?Conus?imperialis?has?a?novel?cysteine?framework?and?defines?a?new?superfamily.Journal?of?Biological?Chemistry?287,14973-14983）。芋螺毒素按其受體靶位可分為α、ω、μ、δ等多種藥理學家族。每個超家族根據受體靶類型，又可分為α、αA、κA（A-超家族），ω、δ、κ、μO（O-超家族），μ、ψ、KM（M-超家族）等家族（亞型）。

其中,α-芋螺毒素是目前發現的、選擇性最好的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)亞型特異阻斷劑。α-芋螺毒素及其作用靶點nAChRs在多種疾病機理的研究，以及藥物研發方面具有極其重要的價值。α-芋螺毒素是人們最早發現的一類芋螺毒素，通常分子量較小，一般由12－19個氨基酸殘基組成，富含二硫鍵。α-芋螺毒素種類繁多，活性多樣，結構變化復雜。通過其高度保守的信號肽序列、藥理學活性及半胱氨酸模式可對α-芋螺毒素進行分類。α-芋螺毒素的半胱氨酸模式為CC-C-C，其中天然肽的二硫鍵連接方式為C1-C3與C2-C4，稱為球形異構體（globular?isomer），二硫鍵間形成2個loop環。含有4個半胱氨酸的α-芋螺毒素線性肽氧化折疊后往往產生3種異構體，除了C1-C3與C2-C4間的天然肽二硫鍵連接方式（球形異構體）外，另外兩種異構體分別是帶狀異構體（ribbon?isomer）與珠子狀異構體（bead?isomer）。帶狀異構體的二硫鍵連接方式為C1-C4與C2-C3；珠子狀異構體的二硫鍵連接方式為C1-C2與C3-C4。球形異構體具有完全的生物活性，帶狀異構體有時通過不同的作用機制也發揮生物活性，珠子狀異構體活性往往減小。根據二三及三四半胱氨酸間氨基酸數量不同又可把α-芋螺毒素分為α3/5，α4/7，α4/6，α4/4和α4/3等多種亞家族，每個loop的特征和殘基組成的不同是毒素作用于不同受體亞型的基礎（Ulens?C,Hogg?RC,Celie?PH,et?al.Structural?determinants?of?selective?alpha-conotoxin?binding?to?a?nicotinic?acetylcholine?receptor?homolog?AChBP[J].Proc?Natl?Acad?Sci?USA?2006;103:3615–20；Gehrmann?J,Alewood?PF,Craik?DJ.Structure?determination?of?the?three?disulfide?bond?isomers?of?alpha-conotoxin?GI:a?model?for?the?role?of?disulfide?bonds?in?structural?stability.J?Mol?Biol.1998,278(2):401-15;Grishin?AA,Wang?CI,Muttenthaler?M,Alewood?PF,Lewis?RJ,Adams?DJ.Alpha-conotoxin?AuIB?isomers?exhibit?distinct?inhibitory?mechanisms?and?differential?sensitivity?to?stoichiometry?of?alpha3beta4?nicotinic?acetylcholine?receptors.J?Biol?Chem.2010,285(29):22254-63）。