[發明專利]一種特立氟胺的制備方法

無效

• 申請號: 201210325465.5
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN102786437A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 陳國華;孫立超
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C255/23
• 分類號: C07C255/23;C07C253/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種特立氟胺的制備方法。

背景技術

特立氟胺(teriflunomide)，化學名：(Z)-2-氰基-3-羥基N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，結構式如下，是一種二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，為來氟米特的活性代謝產物，由賽諾菲-安萬特公司開發，在II期臨床研究中用于復發型多發性硬化癥的治療，目前正在開展III期臨床研究。國內也對特立氟胺開展研究，主要用于皮膚病的治療。

特立氟胺的合成主要有兩條反應路線：

(1)由乙酰乙酸乙酯與原甲酸三乙酯縮合，生成乙氧次甲基乙酰乙酸乙酯，與羥胺環合生成5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯，再經水解生成5-甲基異噁唑-4-甲酸，然后與氯化亞砜反應生成相應酰氯，再與對三氟甲基苯胺縮合得來氟米特，最后在堿性條件下異噁唑開環得特立氟胺(EP0257882A1)。該條路線長，收率低，成本高，不利于工業化生產。

(2)通過氰乙酸制成氰乙酸乙酯或氰乙酰氯與對三氟甲基苯胺反應制得2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)，最后在氫化鈉存在下與乙酰氯反應得到特立氟胺。

①用氰乙酸乙酯制備(IV)，見專利US5700823，反應在高溫條件下進行，反應所得產物復雜，需柱色譜分離，收率低(49.8％)，不適合工業化生產。

②用氰乙酰氯制備(IV)，見文獻J.Med.Chem.2009，52，2683-2693，所用氯化亞砜污染嚴重，氰乙酰氯穩定性差，反應需嚴格無水，且收率低(57％)。

發明內容

本發明是一種制備特立氟胺(I)的新路線、新方法，本發明的合成路線如下：

本發明是由氰基乙酸(II)自身脫水縮合得氰基乙酸酐(III)，操作簡便，所得產物對水穩定性高；(III)在催化劑作用下與對三氟甲基苯胺反應得2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)，收率達73.1％；(IV)在氫化鈉存在條件下與乙酰氯反應得特立氟胺(I)。反應步驟短，反應條件溫和，后處理簡單，成本低，能成功實現工業化生產，是一種經濟、高效、環保，具有良好工業化生產價值的制備方法。

本發明的合成步驟：

(1)氰基乙酸酐(III)的制備

①甲苯分水制備

氰基乙酸酐(III)的制備以氰基乙酸(II)為原料，用甲苯分水制得，反應溫度為90～110℃。

甲苯分水制得的氰基乙酸酐(III)用極性大的溶劑提取，所用溶劑選自水、DMSO、乙腈、DMF、二氧六環、四氫呋喃、四氫吡咯、哌啶、吡啶或N-甲基吡咯烷酮。

②五氧化二磷脫水制備

氰基乙酸酐(III)的制備以氰基乙酸(II)為原料，以五氧化二磷為脫水劑制備，反應溫度為20～120℃。

氰基乙酸酐(III)的制備方法中，溶劑為非質子性溶劑，所用溶劑選自DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。

氰基乙酸酐(III)的制備方法中，氰基乙酸(II)與五氧化二磷的摩爾比為1∶0.5～10，優選1∶0.5～1.5。

氰基乙酸酐(III)的制備方法中，氰基乙酸(II)與溶劑的重量體積比為1∶5～15。

(2)2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)的制備

氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺的反應摩爾比為1.05～3.5∶1，優選1.5～2.5∶1。

氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺的反應的催化劑為AlCl₃、AlBr₃、ZnCl₂、ZnBr₂、SnCl₄、SnBr₄、BF₃等路易斯酸，或鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸等質子酸，或吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁胺、二甲基吡啶、DMAP、DBU等有機堿。

氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺反應中，對三氟甲基苯胺與催化劑的摩爾比為1∶0.05％～2％，優選1∶0.5～1.5％。

氰基乙酸酐(III)與對三氟甲基苯胺反應在非質子性溶劑中進行，所用溶劑選自DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。優先選用對氰基乙酸酐(III)溶解性好且容易除去的溶劑，如乙腈。