[發(fā)明專利]一種治療慢性粒細(xì)胞白血病藥物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210323517.5
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN103664951A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王勇;趙立文;陳宏雁;張迪;徐信;張倉;張宏興
• 申請（專利權(quán)）人: 南京圣和藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D295/135
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技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及慢性粒細(xì)胞白血病治療藥物3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制備方法。?

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背景技術(shù)

3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺（Ponatinib）是Ariad公司開發(fā)的可用于口服的多靶點(diǎn)酶抑制劑，能夠有效抑制BCR-ABL調(diào)節(jié)的信號，適應(yīng)癥為慢性粒細(xì)胞白血病（CML）和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph⁺ALL），特別是對伊馬替尼耐受的T315I變異型慢性粒細(xì)胞白血病有效。?

???Ponatinib是廣譜的BCR-ABL抑制劑，可抑制BCR-ABL（IC₅₀=0.37nmol/L）及其所有突變體，包括對各種治療藥物都耐受的T315I變異體。臨床前研究表明，ponatinib對所有BCR-ABL變異顯示出廣譜的抑制活性，I期臨床實(shí)驗(yàn)中，Ponatinib對66%的CML患者和100%的I315I突變患者有療效。目前，Ponatinib處于關(guān)鍵的II期臨床實(shí)驗(yàn)階段。?

3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺（Ponatinib）的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：?

???目前報(bào)道的合成Ponatinib的文獻(xiàn)不多，合成方法主要有如下兩條路線，

路線一：

，

路線二：

，

X表示選自溴、碘的鹵素。

???J.Med.Chem.2010(53):4701-4719報(bào)道了上述兩條路線，但是路線一采用Pd(PPh₃)₄/CuI/Et₃N條件進(jìn)行sonagashira反應(yīng)，產(chǎn)物主要是炔偶聯(lián)得到的二炔副產(chǎn)物，基本得不到目標(biāo)物Ponatinib。?

???WO2007075869只報(bào)道了采用路線二制備Ponatinib，在Pd(PPh₃)₄/CuI/(i-Pr)₂NEt/DMF條件下進(jìn)行sonagashira反應(yīng)。?

???sonagashira反應(yīng)活性受多方面因素的影響，如不同的鹵代芳烴，反應(yīng)活性明顯不同，一般來說，Ar-I>>Ar-Br>Ar-Cl。此外，炔烴末端連接的基團(tuán)對反應(yīng)活性也有著很大影響，吸電子基團(tuán)活性明顯優(yōu)于給電子基團(tuán)。當(dāng)反應(yīng)活性較差的底物進(jìn)行sonagashira反應(yīng)，尋找反應(yīng)活性高，且經(jīng)濟(jì)環(huán)保的反應(yīng)條件就非常重要。?

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發(fā)明內(nèi)容

????本發(fā)明的目的是提供新的收率高，二炔副產(chǎn)物含量顯著降低，易于純化的Ponatinib制備方法。?

本發(fā)明首先嘗試了雙三苯基磷二氯化鈀（Pd(PPh₃)₂Cl₂）/碘化亞銅（CuI）為催化劑，三乙胺（Et₃N）為堿，甲苯溶劑中，80℃封管無氧反應(yīng)，但是得到的主產(chǎn)物是炔偶聯(lián)的二炔物副產(chǎn)物，無法分離到目標(biāo)產(chǎn)物，推測主要原因是3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪反應(yīng)活性較低，而炔銅絡(luò)合物中間體較為活潑所致。?

本發(fā)明嘗試以二醋酸鈀（Pd(OAc)₂）/CuI為催化劑，加入三環(huán)己基膦（PCy₃）配體，N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）為堿，DMF溶劑中，60℃封管無氧反應(yīng)16h，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)得到的主要是炔偶聯(lián)的二炔物副產(chǎn)物，用LC-MS監(jiān)控到僅微量的目標(biāo)產(chǎn)物生成。?

本發(fā)明嘗試以四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh₃)₄）/CuI為催化劑，DIPEA為堿，DMF溶劑中，60℃封管無氧反應(yīng)16h，能夠得到目標(biāo)產(chǎn)物，但產(chǎn)率不高，收率僅30%，且產(chǎn)物的分離較為困難，即使經(jīng)HPLC純化后，純度仍然不超過90%。?