[發明專利]一種治療慢性粒細胞白血病藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201210323517.5
• 申請日: 2012-09-05
• 公開（公告）號: CN103664951A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 王勇;趙立文;陳宏雁;張迪;徐信;張倉;張宏興
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D295/135
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，其特征在于以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪為原料，以雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，加入膦配體和碳酸銫后，選用DBU或選用碘化亞銅催化，進行炔偶聯反應得到。

2.根據權利要求1的3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪為原料，以雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，加入膦配體、碳酸銫和DBU，惰性氣體保護下，60-100℃封管反應。

3.根據權利要求1的3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1,2-b]噠嗪為原料，以雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，加入膦配體、碳酸銫和碘化亞銅，惰性氣體保護下，60-100℃封管反應。

4.根據權利要求1、2或3的3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，所述膦配體是三環己基膦，三叔丁基膦或三（呋喃-2-基）膦。

5.根據權利要求2或3的3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，所述的惰性氣體選自氮氣，氬氣。

6.根據權利要求2或3的3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，催化劑雙三苯基磷二氯化鈀的摩爾量為反應底物摩爾量的0.5%-10%，膦配體的摩爾量為催化劑雙三苯基磷二氯化鈀摩爾量的1.0?-2.2倍，碳酸銫的摩爾量為反應底物摩爾量的1-1.2倍，碘化亞銅的摩爾量為反應底物摩爾量的10%，DBU的摩爾量為反應底物摩爾量的5%-20%。

7.根據權利要求1的3-[2-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制備方法，其中3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺按如下方法制備：3-鹵代-4-甲基苯甲酸甲酯與三甲基硅乙炔進行炔偶聯反應，然后堿性條件下脫去保護基，與4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺進行成酰胺反應，

。

8.根據權利要求7的方法，3-鹵代-4-甲基苯甲酸甲酯是3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯，3-溴代-4-甲基苯甲酸甲酯，優選3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯。

9.根據權利要求7的方法，所述的堿性條件是加了堿水溶液的醇溶液，堿水溶液選自NaOH水溶液，KOH水溶液，LiOH水溶液，醇溶液選自甲醇溶液、乙醇溶液、異丙醇溶液或它們的混合物。

10.根據權利要求7的方法，4-甲基-3-碘苯甲酸甲酯，三甲基硅乙炔，雙三苯基磷二氯化鈀、碘化亞銅和三乙胺在氬氣保護下，50-80℃反應得到4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯，然后將其溶于加了NaOH水溶液的甲醇溶液中，室溫~40℃反應，稀酸調節pH至2左右，得到3-乙炔基-4甲基苯甲酸；將3-乙炔基-4-甲基苯甲酸冰浴下，二氯甲烷中與氯化亞砜反應制得酰氯；再將所得酰氯在四氫呋喃溶液中與4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)?-3-三氟甲基苯胺0℃-室溫下反應。