[發明專利]一種恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201210321702.0
• 申請日: 2012-09-03
• 公開（公告）號: CN103655477A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 唐為鋼
• 申請（專利權）人: 唐為鋼
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/522;A61K47/42;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及藥物脂質體領域，尤其涉及一種恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑及其制備方法和用途。

背景技術

目前,已有12種以上的納米材料載藥系統(nanoparticle?drug?delivery?system)獲得FDA的臨床批文而上市,所有這些已上市的納米材料載藥系統都不具備器官靶向性(organ-specific?targeting)。

世界上共有7種已上市(FDA)的抗乙肝藥物,兩種是干擾素和PEG化的干擾素,另外5種是核苷酸的類似物,其中PEG化的干擾素,tenofovir,恩替卡韋（entecavir）這三種藥將在未來占主導作用。entecavir在中國的抗乙肝藥物場銷售額每年遞增,2008年我國恩替卡韋(entecavir)銷售行業年銷售額達到了8.56億元，同比增加了19.1%,2009年1-11月,我國恩替卡韋行業銷售額達到了11.24億元，同比增長了31.3%,2010年，研制抗乙肝藥物entecavir的美國制藥公司百時美施貴寶公布了恩替卡韋的年全球銷售額,為9.31億美元,2011年,恩替卡韋的年全球銷售額為12億美元,由此可見,抗乙肝藥物市場發展潛力大,遠未飽和。

然而現在已上市的口服抗乙肝藥物entecavir在人體中60%-70%經腎臟排除,造成了entecavir腎毒性的藥物副作用,小于1%的entecavir由感染乙肝病毒的器官肝臟吸收,因此,99%左右的entecavir到了不該去的人體器官。

因此，本領域迫切需要提供一種可有效達至肝靶向部位的抗乙肝藥物entecavir。

發明內容

本發明旨在提供一種恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑。

本發明的另一個目的是提供所述恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的制備方法。

本發明的再一個目的是提供所述恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的用途。

在本發明的第一方面，提供了一種恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑，所述恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑含有恩替卡韋（Entecavir），磷脂，膽固醇，和載脂蛋白A1（ApoA1）；

恩替卡韋、磷脂、膽固醇和載脂蛋白A1的重量比為5∶7∶3∶5-20。

在另一優選例中，所述恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的粒徑為30-50nm；優選30-40nm。

在另一優選例中，恩替卡韋、磷脂、膽固醇和載脂蛋白A1的重量比為5∶7∶3∶8-10。

在另一優選例中，所述的磷脂是氫化大豆磷脂。

在另一優選例中，所述恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的包封率為85－99％；優選90－99％。

在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的制備方法，所述方法包括步驟：

（1）將膽固醇、磷脂和緩沖液1混合，通過超臨界流體反應釜得到裝載緩沖液1的高密度脂蛋白顆粒前體；

（2）將裝載緩沖液1的高密度脂蛋白顆粒前體和載脂蛋白A1混合，超聲處理使高密度脂蛋白顆粒粒徑為30-50nm；

（3）步驟（2）得到的高密度脂蛋白顆粒過分子篩，用緩沖液2洗脫得到溶液，其中磷脂的內相是緩沖液1，外相是緩沖液2；和

（4）將恩替卡韋和步驟（3）得到的溶液混合，在50-60℃孵育得到如上所述的本發明提供的恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑。

在另一優選例中，所述的緩沖液1是銨鹽緩沖液，所述的緩沖液2是磷酸緩沖液，緩沖液2的pH值高于緩沖液1的pH值,差值大于等于3。

在另一優選例中，步驟（1）中超臨界流體反應釜壓力為200-240bar；優選200-220bar。

在另一優選例中，步驟（1）中，以混合物的總體積計，其中磷脂濃度為0.28g/ml-0.35g/ml；優選0.30g/ml-0.32g/ml。

在本發明的第三方面，提供了一種如上所述的本發明提供的恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的用途，用于制備治療乙肝的藥物。

據此，本發明提供了一種可有效達至肝靶向部位的抗乙肝藥物entecavir的制劑。

附圖說明

圖1顯示了本發明得到的恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑中恩替卡韋在納米材料載藥系統中形成的獨特的復合物結晶。

圖2顯示了制備實施例1和2分別得到的恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑和包封于脂質體中的恩替卡韋的體外釋放情況；其中，

曲線A是恩替卡韋高密度脂蛋白包封制劑的釋放曲線，