[發明專利]一種馬沙骨化醇中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210318036.5
• 申請日: 2012-08-31
• 公開（公告）號: CN102796134A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 薛吉軍;鄭保富;張憲恕;高強;李毅
• 申請（專利權）人: 甘肅皓天化學科技有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07C401/00;C07D309/12;C07D307/20
• 代理公司: 蘭州振華專利代理有限責任公司 62102
• 代理人: 張晉

技術領域

?本發明涉及一種手性醇類有機化合物的制備方法，確切的講本發明是制備用于合成馬沙骨化醇的中間體的方法。

背景技術

25-位羥基取代的維生素D類藥物都是動物和人體內鈣磷動態平衡的調節劑。最近的研究還發現了它們在細胞識別中的活性。因此，各種類型的維生素D類似物引起了研究者的廣泛興趣，例如維生素D側鏈的衍生物、不同羥基模型的類似物、不同立體構型的類似物，等，都廣泛的應用于多種類型的活性測試中，多個已知的該類化合物在體外體內都展示了很好的活性，顯示了在多種疾病治療中良好的應用效果和潛在的應用價值，如治療骨質發育不良、耐維生素D的佝僂病、骨質疏松癥、牛皮癬等維生素D缺乏癥。

馬沙骨化醇，是22-位氧雜的25-位羥基取代的維生素D類藥物，化學名(1R,3S,Z)-5-((E)-2-((1S,7aS)-1-((S)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methyl-?hexahydro-1H-inden-4(2H)-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol，美國化學文摘登記號CAS：103909-75-7，具有如式1所示的化合物III。馬沙骨化醇（maxacalcitol）是一種新型的維生素D激動劑，用于治療繼發性甲狀旁腺功能亢進引起的維生素D代謝異常癥狀，本品為日本中外制藥公司開發的新型第三代活性維生素D類藥物。其注射液于2000年上市，商品名為Oxarol，用于治療腎透析（腎衰）患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)，日本上市以后，在臨床應用過程中，顯示了良好的治療效果，并且不良反應如高血鈣等反應不明顯，患者耐受性高，適合臨床推廣。此外本品作用于成骨細胞樣細胞，可促進骨鈣素基因的表達。

III

??????????式1

式1中：R¹和R²分別是氫或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者三異丙基硅基或者甲氧甲基或者芐氧甲基或者2-四氫吡喃基或者2-四氫呋喃基或者苯甲酰基或者乙?；蛘弑；蛘叨□；?；R³和R⁴為H₂或者CH₂，且R³和R⁴互不相同，當R³或R⁴為H₂時表示六元環的該位置無取代基，當R³或R⁴為CH₂時表示該位置存在一個環外雙鍵。

1990年公開的國際專利WO?90/09991中提出了一條制備馬沙骨化醇的方法，其關鍵中間體是如式2所示的化合物II。化合物II目前已經是合成馬沙骨化醇主要的中間體之一，現有的合成路線如式2所示。

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式2

Scheme?1路線中直接將Ⅰ用硼氫化鈉還原，但這一制備方法很難直接生成化合物Ⅱ，其所得到的絕大部分產物是化合物Ⅱ的如式3所示的異構體Ⅳ，因此大大限制了該路線用于制備化合物Ⅱ的可行性。

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式3

有鑒于現有技術存在的缺陷，找到一種高選擇性，低成本，高效率的還原制備Ⅱ的方法，是實現化合物Ⅱ制備并具有能高效率規模化生產亟待解決的問題。

發明內容

本發明提供一種可以克服現有技術不足的合成化合物II的方法。

本發明的馬沙骨化醇中間體Ⅱ的制備方法是：將式4示的手性輔助物Ⅴ或

式4

Ⅵ或Ⅶ加入到無水溶液中，再在低溫下加入硼烷還原劑，攪拌均勻后，將式2示化合物I的無水溶液緩慢滴加到該溶液中反應后，淬滅反應，經過萃取、濃縮、純化得到化合物Ⅱ。其反應式見式5。

式5

在上述制備過程中：

式4所述的手性輔助物Ⅴ或Ⅵ中：R⁵為氫原子或者少于四個碳的直鏈烷基或者苯基；R⁶為少于四個碳的直鏈烷基或者少于四個碳的烷氧基或者苯基；

所用的無水溶液為的四氫呋喃或者乙醚或者甲苯或者1，4-二氧六環或者乙二醇二甲醚或者苯或者正己烷或者正戊烷中的任一個；