[發(fā)明專利]銀杏達莫的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210317681.5
• 申請日: 2012-08-31
• 公開（公告）號: CN102793730A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇志強;李立忠;王勇;解曉榮;李潤寶;胡成偉
• 申請（專利權(quán)）人: 山西普德藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61K9/107;A61K47/44;A61P9/10;A61P7/02;A61K31/519
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用銀杏達莫組合物及其制備方法。?

背景技術(shù)

銀杏葉為銀杏科植物銀杏的葉。銀杏葉性味甘苦澀平，有益心斂肺、化濕止瀉等功效。《中藥志》記載它能“斂肺氣，平喘咳，止帶濁”。據(jù)現(xiàn)代藥理研究，銀杏葉對人體和動物體的作用較為廣泛，如改善心血管及周圍血管循環(huán)功能，對心肌缺血有改善作用，具有促進記憶力、改善腦功能的作用。此外，還能降低血黏度、清除自由基。

銀杏葉的化學成分復雜，黃酮類和內(nèi)酯類物質(zhì)是銀杏葉中有重要藥理活性作用的兩大類成分。其中，銀杏總黃酮具有很強的抗氧化和清除體內(nèi)自由基的作用，能擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能；銀杏內(nèi)酯具有抗凝血、防治動脈粥樣硬化、保護缺血損傷組織、抗休克、抗炎等諸多藥理作用，能有效的抑制多種誘導劑所誘導的血小板聚集，并且銀杏內(nèi)酯已被認為是高效特異的PAF拮抗劑,具有抑制血小板活化因子-PAF和對心肌缺血、腦缺血缺氧的保護作用

雙嘧達莫具有預防和治療血小板聚集的左右，對血小板聚集具有拮抗作用，而沒有抗氧化作用，也沒有對抗血小板活化因子的作用。在臨床上，雙嘧達莫主要作為冠脈擴張劑和抗血小板聚集藥，用于治療心絞痛和心肌梗塞，預防心肌梗塞復發(fā)和心絞痛。

銀杏達莫藥物組合物是一個由銀杏葉提取物與化學合成藥雙嘧達莫制備而成的復方注射劑產(chǎn)品，在預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，在治療急危重癥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

由于銀杏葉提取物的主要活性成分-銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯，及雙嘧達莫均難溶于水，要制成注射劑，則需加入增溶劑如吐溫-80、K-30等（如CN146694A），但這樣會增加藥物的不良反應如溶血性和刺激性；也有加入堿，使銀杏內(nèi)酯中部分內(nèi)酯環(huán)開環(huán)與堿成鹽，使其溶于水中，但在堿中，會造成銀杏葉提取物中活性成分分解，為了解決穩(wěn)定性，處方中也有加入抗氧劑，金屬離子絡(luò)合劑，（如CN1298738A）。

目前，市售的銀杏達莫注射液，一般均加入了表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，由此制備的注射液，不僅副作用大，有明顯的刺激性作用及溶血性，而且對光、熱均不穩(wěn)定。

為了解決上述問題，專利CN1593420A公開了銀杏達莫粉針劑的制備，所用輔料為羥丙基-?-環(huán)糊精或磺丁基醚-?-環(huán)糊精，可作為包合劑及增溶劑，具有水溶性好、腎毒性小及溶血性小等優(yōu)點。能增加藥物溶解度，增加穩(wěn)定性，降低毒副作用。

???但是，粉針劑有其缺點，使用不方便，使用時有二次污染的可能。

???不僅如此，更進一步地，毒副作用與銀杏葉提取物也有關(guān)系。專利CN1593420A沒有解決該問題。如果我們發(fā)明一種銀杏達莫新的劑型及配方，能夠同時減少銀杏達莫活性成分及輔料的毒副作用，將是我們急于解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種注射用銀杏達莫組合物及其制備方法，組合物為乳劑，能夠同時減少銀杏達莫活性成分及輔料的毒副作用。

銀杏達莫制成乳劑，與市售的銀杏達莫注射液（水針）比較，有下列優(yōu)勢：

1．注射用乳劑作為一種新的載藥劑型，由于其對藥物具有緩釋、控釋、靶向定位作用，降低藥物毒性等優(yōu)點越來越受到研究者的關(guān)注。很多藥物以脂肪乳為載體，如地塞米松、地西泮、丙泊酚(異丙酚)等形成新的傳遞系統(tǒng)；而欖香烯乳、康來特注射液(薏仁油的乳劑)、鴉膽子油乳注射液等均是目前臨床使用的靜脈乳劑。在抗腫瘤、抗微生物、抗心腦血管疾病等領(lǐng)域中，藥用靜脈注射乳發(fā)揮了獨特的療效。藥用靜脈注射乳乳劑已是當今藥物釋放系統(tǒng)的研究熱點。

本發(fā)明注射用乳劑，也對藥物有緩釋，靶向定位作用，可以降低藥物本身的毒性。

2．本發(fā)明注射用乳劑，不使用表面活性劑和增溶劑如吐溫、聚乙二醇、乙醇等，避免了該類輔料的副作用。

3．本發(fā)明注射用乳劑，工藝中不需加堿，避免了加堿引起藥物分解。

4．本發(fā)明注射用乳劑，能使銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯及雙嘧達莫很好溶解，解決了銀杏總黃酮、銀杏總內(nèi)酯及雙嘧達莫注射液溶解的難題。

本發(fā)明注射用乳劑與銀杏達莫注射液（水針）的藥物刺激性試驗比較見實施例5，實施例5表明：本發(fā)明注射用銀杏達莫乳劑對家兔的刺激性遠小于市售水針。

??本發(fā)明注射用乳劑與銀杏達莫注射液（水針）對光、熱穩(wěn)定性試驗比較見實施例6。實施例6表明：本發(fā)明的注射用乳劑相對市售銀杏達莫注射液（水針），對光、熱更穩(wěn)定。

本發(fā)明注射用乳劑，與常用乳劑不同，其配方中加入了潛溶劑苯甲酸芐酯，很好地解決了銀杏達莫乳劑的質(zhì)量問題，其有益效果見實施例2。