[發明專利]一種伊潘立酮的制備方法

有效

• 申請號: 201210317325.3
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN102796090A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 陶秀梅;汪曉平;李志明;蘇旺;程楠
• 申請（專利權）人: 天津華津制藥有限公司;北京悅康科創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種混合型多巴胺D2/5-羥色胺5HT2A受體阻斷劑伊潘立酮的制備方法，屬于藥學領域。?

背景技術

伊潘立酮(Iloperidone)，商品名為FANAPT，化學名：1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，分子式：C24H27FN2O4，結構式如YPT-0所示，?

伊潘立酮由Titan公司研發并轉讓給諾華公司，后由諾華公司轉讓給Vanda制藥公司，于2009年5月6日在美國上市，用于治療精神分裂癥。伊潘立酮是治療精神分裂癥的第一個基因靶向性的非典型精神抑制藥，伊潘立酮高親和性地結合于5-羥色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受體(Ki值分別為5.6、6.3、7.1nM)，能更好的控制精神分裂癥癥狀。與目前使用的抗精神病藥物比較，短期、長期的安全試驗結果顯示伊潘立酮的副作用要少些，患者體重增加幅度較低，伊潘立酮不會誘導患者發生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少(無靜坐不能、無高催乳素血癥、嗜睡發生率下降、認知能力下降較少)。?

目前，制備伊潘立酮的化學方法有多種，其中優選使用通式（YPT-003X）4-（3-取代丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮與通式（YPT-002X）6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑進行合成，其中X為鹵素原子。文獻報道的合成方法也大都源于這兩個化合物及其衍生物。?

文獻EP0402644中報道：?

此路線是最早報道的合成依潘立酮的方法，此條路線有較多的文獻支持（如下所述），其步驟短，后處理簡單，質量易控制，而且能夠方便經濟地合成出兩個反應原料，并且經過處理后可以達到合成終產品的純度要求，選擇此路線作為合成依潘立酮原料的路線。?

文獻US4804663描述了上述路線的中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽（YPT-002）的反應物2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟（YPT-001）的制備。其報道用4-(2,4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽（YPT-S-001）和鹽酸羥胺（Ⅳ）為原料，用2倍摩爾量的三乙胺做堿，溶解于無水乙醇中反應。反應成本略高，有待改進。?

文獻“中國藥物化學雜志2007vol?17(2)p89”和CN200810055506.7描述了上述路線的中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽（YPT-002）的制備。其報道用氫氧化鉀和2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，然后用氯化氫成鹽。反應?分別用水或丙酮溶解氫氧化鉀，效果有待改進。?

文獻CN200910067734.0和US4366162A描述了中間體4-（3-取代丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮的制備。其報道將中間體的兩個反應物3-甲氧基-4-羥基苯乙酮（YPT-S-002）和l，3-溴氯丙烷（YPT-S-003）以及碳酸鉀在丙酮中反應，產物減壓蒸餾餾出，高溫高真空，對設備要求很高，不利于生產。?

文獻EP0402644和WO2011032404A1描述了伊潘立酮粗品的制備和精制。其報道將上述兩種中間體YPT-002和YPT-003于80~90℃反應，其中加入碳酸鉀，以DMF或水為溶劑，效果有待改進。文獻還用乙醇重結晶兩次或用甲苯重結晶精制伊潘立酮粗品，重結晶兩次產率降低，甲苯毒性較大，這些問題有待改進。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種高效實用的制備高純度伊潘立酮（YPT-0)的方法。其特征是所制備伊潘立酮純度高，雜質含量小，收率高，所用試劑價廉且對環境友好，制備工藝簡單，適合工業化生產。?

本發明涉及一種伊潘立酮的制備方法，該方法以4-(2,4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽和鹽酸羥胺為原料，以過量的三乙胺為堿，溶解在價廉溶劑95%乙醇中，得到中間體2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟；用無水乙醇溶解氫氧化鉀粉末，與上述的中間體反應，然后純化、成鹽得到第二個中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽；再以3-甲氧基-4-羥基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷為原料制備、重結晶第三個中間體4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮；第二個中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽與第三個中間體4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮，在碳酸鉀作用下，以水和丙酮的混合溶液反應得到伊潘立酮粗品；?伊潘立酮粗品經乙醇精制為精品。?

為此，本發明提供一種伊潘立酮的制備方法，該方法的合成路線如下：?