[發明專利]一種伊潘立酮的制備方法

有效

• 申請號: 201210317325.3
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN102796090A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 陶秀梅;汪曉平;李志明;蘇旺;程楠
• 申請（專利權）人: 天津華津制藥有限公司;北京悅康科創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種制備伊潘立酮的方法，其特征在于，包括如下步驟：

第一步：以4-(2,4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽和鹽酸羥胺為原料，用三乙胺做堿，溶解于95%乙醇中，在75~90℃的溫度條件下反應，得到化合物2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，其中鹽酸羥胺與4-(2,4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽的摩爾比為3.5：1~4.5：1，三乙胺與4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶鹽酸鹽的摩爾比為2.05:1~3.0：1；

第二步：將1.5~3.5倍摩爾量的濃氫氧化鉀水溶液溶于醇類溶劑中，加入第一步中所得的2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟，在35~50℃溫度下反應1~3小時，然后抽濾，用醇類溶劑洗滌濾餅，合并濾液，蒸除溶劑，得到的殘余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2~4次，合并有機層，蒸除溶劑，得到的殘渣用5~15倍體積量的甲醇溶解，在5~20℃下加入飽和氯化氫甲醇溶液，使得pH小于3，得到白色固體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽；

第三步：向3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的丙酮溶液中，加入碳酸鉀，加熱回流0.5~1小時，再加入溶于丙酮中的1-溴-3-氯丙烷，繼續回流25~30小時，然后濃縮得到油狀物，將其用非醇類低極性溶劑重結晶，在0~15℃下析晶，得到白色固體4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮；

第四步：將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽、1~1.5摩爾量的4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮、3~4摩爾量的碳酸鉀、水和丙酮一起攪拌加熱至70-90℃，反應3.5~5.5小時，然后冷卻，過濾，得到的濾餅固體為伊潘立酮粗品，

第五步：用0.1~0.2摩爾量的活性炭脫色，5~10摩爾量的醇類溶劑重結晶精制，析晶溫度為0~20℃，得到白色固體伊潘立酮精品。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第一步中：所述的三乙胺與4-(2,4-二氟苯甲?；?-哌啶鹽酸鹽的摩爾比為2.2：1。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第二步中：所述的反應時間為1.5~2.5小時，所述的反應溫度為40~50℃，所述的醇類溶劑為無水乙醇，所述的氫氧化鉀與2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟的摩爾比為2.0:1~2.5：1，所述的成鹽溫度為8~12℃；所述的成鹽溶劑體積量與游離的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑粗品的重量之比為10：1~15：1。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第三步中：所述的非醇類低極性溶劑為環己烷，所述的重結晶析晶溫度為5~10℃，所述的1-溴-3-氯丙烷與3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的摩爾比為1.2:1~1.4：1，所述的碳酸鉀與3-甲氧基-4-羥基苯乙酮的摩爾比為1.05:1~1.1：1。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第四步中：所述的反應溫度為75~80℃，所述的反應時間為4~5小時，所述的4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的摩爾比為1.05:1~1.2：1，所述的碳酸鉀與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的摩爾比為3.2:1~3.4：1，所述的濾餅用甲醇洗滌，其中所述濾餅用甲醇洗滌，甲醇的體積量與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽重量之比為1.05：1~1.2：1。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，第五步中：所述的醇類溶劑為無水乙醇，所述的醇類溶劑體積量與伊潘立酮粗品重量之比為7.5:1，所述的析晶溫度為0~5℃。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所得伊潘立酮的純度大于等于99.95重量%，總雜質不超過0.05重量%。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所得伊潘立酮單個雜質不超過0.0273%。