[發明專利]一種高純度西索霉素的分離純化方法無效

申請號：	201210315982.4	申請日：	2012-08-31
公開（公告）號：	CN102796150A	公開（公告）日：	2012-11-28
發明（設計）人：	徐建國;葛帥卡;蔣立欣;甘華平;宋聯;付靜;吳敏;李曉明	申請（專利權）人：	無錫福祈制藥有限公司
主分類號：	C07H15/236	分類號：	C07H15/236;C07H1/06
代理公司：	無錫市大為專利商標事務所 32104	代理人：	時旭丹;劉品超
地址：	214041 江***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種純度霉素分離純化方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及高純度西索霉素的分離純化方法，主要是應用了超、納濾膜技術，通過控制膜分離過程中的溫度條件，從而減少西索霉素的降解物質的產生；并運用連續色譜分離技術對西索霉素提取過程中產生的副產物進行分離純化得到高純度西索霉素的方法。屬于有機化合物的膜分離結合連續色譜分離純化技術領域。

背景技術

西索霉素是一種氨基糖苷類抗生素，該抗生素對革蘭氏陽性和陰性菌均有較強的抗菌作用。臨床療效與卡那霉素相似，但對腎臟和第八對腦神經的毒性明顯小于卡那霉素，臨床上已廣泛用于治療感染性疾病，西索霉素也是奈替米星的前體物質。

目前西索霉素的生產方法普遍采用發酵液用樹脂吸附后解析、濃縮、脫色，分離純化前其中含有的主要成分為西索霉素、雜質及色素。其結構特征及性質都比較相似，并且在層析解離過程中它們之間的結構特征及性質差異比較小，用固定床樹脂分離法分離雖然可以獲得HPLC≥85%的西索霉素，但雜質較難分離需要反復上柱。目前提純氨基糖苷類抗生素主要采用的是固定床樹脂分離法，而此種方法在分離西索霉素過程中，由于上述原因導致分離效果不理想，特別是要得到高純度（HPLC≥95%）的西索霉素存在生產收率低、成本高、周期長等缺點。

1)?生產周期很長，一批料液從發酵到西索霉素成品需要10天的生產周期。由于樹脂量大，樹脂利用率非常低，固定床在一次性投資時數量大，占地面積大。

由于西索霉素分離純化前其中含有的主要成分結構和特征都比較相似，并化學極性差值比較小，現在為了得到高純度（HPLC≥95%）的西索霉素在生產設備上必須讓樹脂離子交換柱柱徑比1:6以上，讓其各組分通過與樹脂的交換，使其各組分在樹脂上分別被樹脂按強弱、多少及上下吸附，然后通過氨水及流速的控制對各組分進行解離，從而得到純度相對比較高的西索霉素。這種生產工藝存在生產能力低下，產量提不上去，生產周期很長，固定投資巨大，占地面積大等缺點。

2)?由于樹脂用量大，活化樹脂需要的酸堿用量也大(包括用水)，每公斤西索霉素單耗酸為25公斤濃鹽酸、10公斤液堿、5公斤液氨，廢水排放量大，特別是含氨的廢水，環保壓力大。

3)?西索霉素與主要雜質性質極為相似，分離效果差，在樹脂解吸收集液中，西索霉素與雜質混合液所占比重大；西索霉素收集液純度低，一次合格率低，需要反復上柱分離，收率僅為45%-60%。

發明內容

本發明的目的在于針對目前西索霉素固定床樹脂分離提純工藝所存在的缺點，設計一種生產高純度西索霉素的方法——采用超、納濾膜技術組合連續色譜分離系統，使西索霉素解析液經連續色譜分離系統后能夠更有效地得到分離純化，在膜分離生產過程中控制合理的溫度條件，減少降解產物的生成，同時可以降低生產成本，縮短生產周期，提高產品質量，減少廢水的排放量。

西索霉素

英文名：Sisomicin；

化學名：O-3-去氧-4-C-甲基-3-甲氨基-β-阿拉伯糖吡喃糖基（1→4)-O〔2,6-二氨基-2,3,4,6-四去氧-α-D-甘油基-4-烯己吡喃糖基-(1→6)〕-2-去氧-L-鏈霉胺；

化學結構式：

分子式：?C₁₉H₃₇N₅O₇

西索霉素為白色或類白色粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦；有引濕性。在水中易溶，在甲醇、乙醇、丙酮、氯仿及乙醚中幾乎不溶。本品及溶液在pH中性和堿性條件下很穩定，在酸性條件下容易失活，西索霉素游離堿是白色固體。

生產工藝過程

（1）西索霉素解析液的制備

軟水沖洗：將已吸附西索霉素發酵液的飽和樹脂裝入離交柱，用軟水反沖至洗水無懸浮物，澄清透明。

稀酸洗滌：將軟水沖洗后的飽和樹脂，用0.20±0.02mol/L的HCL以3000L/h左右流量洗滌至Ca²⁺、Mg²⁺符合規定。

再次軟水沖洗：將稀酸洗滌后的飽和樹脂，用軟水沖洗至pH4~5。

去離子水沖洗：將再次軟水沖洗后的飽和樹脂，用去離子水沖至CL^-符合規定。