[發明專利]厄貝沙坦的制備方法

無效

• 申請號: 201210315892.5
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN102807564A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 李紅釗;陳新民;孔祥輝;劉玉軍;仝保樂
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾旻輝

1.一種厄貝沙坦的制備方法，包括以下步驟：

1）以2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽與2-氰基-4'-溴甲基聯苯為原料，在水-非質子溶劑非勻相體系中，在無機堿以及相轉移催化劑的作用下，進行烴化反應，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮；

2）取步驟1）制得的2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮以及疊氮化合物，在極性溶劑中，在環合催化劑的作用下，進行環合反應，制得所述的厄貝沙坦。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）的烴化反應中，所述的相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨或者三乙胺鹽酸鹽。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）的烴化反應中，所述的非質子溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或者甲酸乙酯。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）的烴化反應中，所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氨基鉀、碳酸鈉或者碳酸鉀。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）的環合反應中，所述的疊氮化合物為疊氮鈉或者疊氮鉀。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）的環合反應中，所述的環合催化劑為三乙胺鹽酸鹽、氯化鋅、氯化銨或者溴化鋅。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟2）的環合反應中，所述的極性溶劑為丙酸丁酯、丙二醇甲醚或者乙酸芐酯。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟1）的烴化反應中，2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽與2-氰基-4'-溴甲基聯苯的摩爾比為1︰1～1︰3，2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽與無機堿的摩爾比為1︰1～1︰8，相轉移催化劑的用量為2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽的質量的0.1%～10%，非質子溶劑的用量為2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽的質量的1～8倍，水-非質子溶劑非勻相體系中的非質子溶劑與水的質量比為0.5︰1～3︰1，烴化反應溫度為0～50℃；在步驟2）的環合反應中，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮與疊氮化合物的摩爾比為1︰1～1︰5，2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮與環合催化劑的摩爾比為1︰1～1︰6，極性溶劑的用量為2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮的質量的1～8倍，環合反應溫度為80～130℃。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1）的烴化反應結束后，靜置分離出溶劑層，濃縮溶劑層得到粗產物，然后采用丙酮進行重結晶，得到純化的產物2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）的環合反應結束后，加入亞硝酸鈉至反應混合物中，然后將pH值調至4～5，待粗產物析出后，采用丙酮進行重結晶，得到純化的產物厄貝沙坦。