[發明專利]厄貝沙坦的制備方法

無效

• 申請號: 201210315892.5
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN102807564A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 李紅釗;陳新民;孔祥輝;劉玉軍;仝保樂
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾旻輝

技術領域

本發明涉及一種厄貝沙坦的制備方法。?

背景技術

高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%。在過去幾十年中，我國高血壓的患病率正在快速增加，2004年10月12日國務院新聞辦新聞發布會上發布的“中國居民營養與健康狀況調查報告”中指出，我國成人高血壓患病率為18.8%，患病人數為1.6億；而據2007年舉行的“2007中國高血壓學科疾病診療規范和發展策略論壇”公布的數字：我國高血壓患者已有2億，每年新增高血壓患者300多萬，另有150萬人死于由高血壓引起的中風，高血壓患者的治療率只有24.7%，控制率僅為6.1%。這些數字使我國成為世界上高血壓危害最嚴重的國家之一，這一形勢不可忽視。?

厄貝沙坦（化學名稱：2-丁基-3-{[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基]甲基}-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮）為血管緊張素Ⅱ（AngiotensinvⅡ，AngⅡ）受體拮抗劑，能特異性地拮抗血管緊張素Ⅱ受體（AT1）。對AT1的拮抗作用大于血管緊張素Ⅱ2型受體（AT2）8500倍，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。厄貝沙坦具有高效、長效、安全、可口服以及耐受性好等特點，并且有心、腦、腎保護作用，是心血管藥物中的一個里程碑。目前，厄貝沙坦的制備方法主要有以下幾種：?

制備方法一：2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽（化合物1）與2-氰基-4'-溴甲基聯苯（化合物2）在強堿性試劑氫化鈉、溶劑N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中發生烴化反應，得到化合物3，再經烷基氯化錫和疊氮鈉或者烷基疊氮化錫進行環合反應，形成四氮唑，制得厄貝沙坦。（參考專利文獻：EP0454511、FR?2659967、FR?2665702、JP?1992506222、JP?1998279566、US?5270317、WO?9114679、CN1415614A。）?

此方法有如下缺點：?

⑴氫化鈉為危險試劑，遇水、濕空氣放出氫氣可爆炸，使用和存儲危險；?

⑵反應溶劑為DMF，DMF與水互溶，且沸點高，反應結束后，因DMF與水互溶，難以處理，容易污染環境，而且不能回收使用，導致成本較高；?

⑶環合反應采用烷基氯化錫和疊氮鈉或者烷基疊氮化錫，此類物質有強腐蝕性，對設備和操作人員都有威脅，此外，錫容易殘留在產品中，造成重金屬超標，而且價格貴，增加了產品的成本。?

制備方法二：2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽（化合物1）與下式所示的化合物4發生烴化反應，再與下式所示的化合物6發生烴化反應，制得三苯甲基厄貝沙坦，酸催化下水解得到厄貝沙坦。（參考專利文獻：CN1759113A。）?

此方法缺點：化合物4和化合物6均不是常用的化工試劑，需要多步反應才能得到，不易采購和制備，原料成本高，不利于工業化大生產。?

制備方法三：2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽（化合物1）與N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑（TTBB，化合物7）反應，制得三苯甲基厄貝沙坦，再經酸催化水解，制得厄貝沙坦。?

此方法采用TTBB作為起始原料，可以避免使用烷基疊氮化物，但是TTBB的價格是溴聯苯的好幾倍，采用此路線生產厄貝沙坦，原料成本太高，故工業化大生產受到限制。?

發明內容

基于此，本發明對傳統的厄貝沙坦合成工藝進行了改進，提供一種新的厄貝沙坦制備方法。本發明所述的厄貝沙坦制備方法具有操作簡便、原料來源易得、反應條件易實現、產率高、成本低、環保以及適合工業化生產等優點。?

一種厄貝沙坦的制備方法，包括以下步驟：?

1）以2-丁基-1,3-二氮雜螺環[4,4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽（簡稱為“厄貝咪唑鹽酸鹽”）與2-氰基-4'-溴甲基聯苯為原料，在水-非質子溶劑非勻相體系中，在無機堿以及相轉移催化劑的作用下，進行烴化反應，制得2-丁基-3-[(2'-氰基-1,1'-聯苯-4-基)甲基]-1,3-二氮雜螺[4,4]壬-1-烯-4-酮（簡稱為“厄貝烴化物”）；?