[發明專利]一種阿加曲班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210315616.9
• 申請日: 2012-08-30
• 公開（公告）號: CN103570803A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 張席妮;杜爭鳴;鄭杰;龔義;吳江;黃魯寧
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王建國

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，尤其涉及一種阿加曲班中間體的制備方法。

背景技術

阿加曲班（Argatroban），化學名為（2R，4R）-4-甲基-1-[N-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，結構式（I）：

阿加曲班是由日本三菱開發的抗凝血酶藥，先后被日本批準治療外周血栓病和急性缺血性腦卒中。2000年6月30日美國FDA批準用于肝素誘發的血小板減少癥和血栓綜合癥。它是目前為止世界上批準的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一的合成藥物。2004年1?0月1?5日在歐洲瑞典批準上市，中國國家食品藥品監督管理局2002年8月2日批準日本三菱阿加曲班注射劑進口，商品名諾保思泰（NOVASTAN），有2mL/10mg，20?mL/10mg這兩種劑量。

(2R,4R)-乙基-1-((S)-2-(叔丁氧基酰胺基)-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯是制備阿加曲班重要中間體，結構式（II）：

現有的阿加曲班中間體（II）的合成方法主要有以下幾種：

1.化合物專利EP8746提供的以化合物A為原料，與氯甲酸異丁酯反應和與化合物B在三乙胺中進行縮合反應的合成方法，其合成路線如下：

該方法主要存在以下不足：

a.化合物A剩余較多，存在原料浪費，且氯甲酸異丁酯毒性大；

b.雜質較多，提純困難，需要低溫-20℃下反應；

c.后處理需要過柱純化，難于工業化生產。

從以上三點可以看出，由于原料限制及考慮環境、可操作性等因素，使得該工藝工業化受到限制。

2.專利CN1951916提供的以二環己基碳二亞胺為縮合劑，制備阿加曲班中間體（II）的方法，其合成路線如下：

該方法按以下步驟實施：在二氯甲烷溶劑中依次加入(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，DC?C和NG-硝基-N2-t-Boc-L-精氨酸，在-5～35℃下攪拌反應1-5小時，反應結束，加入50ml水，攪拌0.5-1小時，將反應液冷至0℃，過濾除去固體，濾液分層，除去水層，有機層分別用5-10％氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用5-10％檸檬酸溶液洗一次，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸出二氯甲烷，得黃色固體產物。該方法后處理相當麻煩，需洗滌4次。

此方法中化合物A和化合物B在縮合劑DCC存在下發生縮合反應得到阿加曲班中間體（II），但是，其中會生成2.9%的式Ⅲ化合物，

式Ⅲ化合物是化合物A自身縮合的產物，要除去該物質給后續純化帶來了一定的困難，難免會損失部分產物，造成收率減低。

此外，CN1951916使用DCC縮合劑會產生另一個很大的雜質式Ⅳ化合物（含21.88%）。由于式Ⅳ化合物的水溶性低而且不能通過再結晶除去，后處理較難，只能過柱除去，不適宜工業化生產；其質量標準也難符合要求，達到后續合格阿加曲班的原料要求指標，這使得阿加曲班的使用增加了不確切的危險因素。另外完全按照其實施例4所給的條件進行操作，不能得到該專利所說的收率和質量標準（收率：87.5%，含量：98.7%(HPLC定量分析法)），實際上收率僅約70%，HPLC定量分析法含量只有75.0%，HPLC純度74.6%，其中雜質式Ⅳ化合物占21.88%及雜質式Ⅲ占2.9%。

綜上所述，現有的阿加曲班中間體的制備方法，均存在產物難以純化、成本較高、生產效率較低、對環境不友好、不適合大工業化生產等缺陷。因此，本領域仍需要開發操作簡單、產物易于純化、化學收率高、對環境友好的阿加曲班中間體的合成新方法。此外，還有必要建立專屬性強、精密度好、操作簡單的高效液相色譜定量分析方法，以有效控制阿加曲班中間體的質量，從而保證后續阿加曲班產品的安全性和有效性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種改進的阿加曲班中間體的制備方法。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種阿加曲班中間體(Ⅱ)的制備方法，阿加曲班中間體的化學名稱為(2R,4R)-乙基-1-((S)-2-(叔丁氧基酰胺基)-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯，所述制備方法包括使化合物A與化合物B在縮合劑存在下以及在非質子溶劑中發生縮合反應生成阿加曲班中間體(Ⅱ)的步驟，