[發(fā)明專(zhuān)利]一種阿加曲班中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210315616.9
• 申請(qǐng)日: 2012-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103570803A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張席妮;杜爭(zhēng)鳴;鄭杰;龔義;吳江;黃魯寧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/068
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/068
• 代理公司: 上海碩力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31251
• 代理人: 王建國(guó)

1.一種阿加曲班中間體(Ⅱ)的制備方法，所述阿加曲班中間體的化學(xué)名稱(chēng)為(2R,4R)-乙基-1-((S)-2-(叔丁氧基酰胺基)-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯，所述制備方法包括使化合物A與化合物B在縮合劑存在下以及在非質(zhì)子溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)生成阿加曲班中間體(Ⅱ)的步驟，

其特征在于：所述的縮合劑為選自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N-二異丙基碳二亞胺及N,N'-羰基二咪唑中的一種或多種的組合。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)的溫度為-10℃~30℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于：所述的非質(zhì)子溶劑為選自丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種的混合溶劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述化合物A與縮合劑的摩爾比為1:0.9~3.0；所述化合物A與非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量體積比為1:1~50。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括在所述縮合反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行后處理得到阿加曲班中間體(Ⅱ)成品的步驟，所述后處理方法如下：向縮合反應(yīng)后的反應(yīng)體系中加入飽和食鹽水洗滌，分液、減壓濃縮，加入有機(jī)溶劑分散，攪拌，過(guò)濾，洗滌干燥，即得所述阿加曲班中間體成品。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：在所述后處理中使用的有機(jī)溶劑為選自烷烴、芳香烴及醚類(lèi)溶劑中的一種或多種的混合溶劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：在所述后處理中使用的有機(jī)溶劑為選自正己烷、環(huán)己烷、庚烷、二甲苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚及石油醚中的一種或多種的混合溶劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于：所述制備方法還包括利用高效液相色譜定量分析方法對(duì)阿加曲班中間體的純度和含量進(jìn)行測(cè)定，從而對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，所述高效液相色譜定量分析采用C-18反相柱，以三氟醋酸水溶液-乙腈混合溶液為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：所述的高效液相色譜定量分析方法采取的分析條件如下：

流動(dòng)相A：0.1%三氟醋酸水溶液；

流動(dòng)相B：乙腈；

色譜柱：Zorbax?Eclipse?XDB-C18250mm*4.6mm，5μm；

梯度洗脫：

0-18min：流動(dòng)相A/流動(dòng)相B（體積比）=75:25；

18-25min：流動(dòng)相A/流動(dòng)相B（體積比）=10:90；

流速：1.0mL/min；

柱溫：30℃；

檢測(cè)波長(zhǎng)：270nm。