[發(fā)明專利]一種制備阿格列汀的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210313836.8
• 申請(qǐng)日: 2012-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN103664801A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒春蘭;鄧杰;張強(qiáng);謝守全;王學(xué)瑞;蔡中文;葉文潤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D239/553
• 分類號(hào): C07D239/553;C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿格列汀及其苯甲酸鹽和其中間體的制備方法。

背景技術(shù)

苯甲酸阿格列?。╝logliptin?benzoate）是由日本武田公司開發(fā)，并于2011年9月上市的一種二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病。苯甲酸阿格列汀化學(xué)名2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸鹽。

糖尿病影響全世界數(shù)百萬人，被認(rèn)為是21世紀(jì)人類死亡的主要威脅之一。在2006年，世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)全世界有超過1.8億人患有糖尿病，該數(shù)字被預(yù)測(cè)到2030年會(huì)加倍。隨著時(shí)間推移，不被控制的糖尿病能損壞身體系統(tǒng)，包括心臟、血管、眼、腎和神經(jīng)。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2005年有約110萬人死于糖尿病，預(yù)計(jì)未來十年中糖尿病相關(guān)的死亡會(huì)增加超過50%。糖尿病有Ⅰ型和Ⅱ型兩種主要類型，其中Ⅱ型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%。Ⅰ型糖尿病特征為胰島素缺乏，主要由自身免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞引起；Ⅱ型糖尿病特征為胰島素分泌異常和隨之而來的胰島素耐受。由β細(xì)胞功能減弱引起的胰島素耐受和逐漸惡化的低血糖癥是控制Ⅱ型糖尿病中的主要挑戰(zhàn)。證據(jù)顯示，胰島素耐受的患者在其β細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素之前不會(huì)發(fā)展低血糖癥。因此，新的能以可持續(xù)的葡萄糖依賴性方式增強(qiáng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的藥劑具有治療Ⅱ型糖尿病的希望。

DPP-Ⅳ是后脯氨酸二肽氨基肽酶，屬于蛋白質(zhì)水解酶S9b肽酶家族。已知DPP-Ⅳ通過控制胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又稱胃抑制多肽）的腸促胰島素活性，從而控制細(xì)胞分泌胰島素，在維持葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用。因此，抑制DPP-Ⅳ被認(rèn)為是Ⅱ型糖尿病新的治療途徑。

最近，人們開發(fā)了一系列DPP-Ⅳ抑制劑，在這類化合物中苯甲酸阿格列汀（alogliptin?benzoate）及其類似物顯示出令人鼓舞的抗糖尿病功效（WO2005/095381）。

CN102134231（WO2005/095381）公開了苯甲酸阿格列汀的制備方法，其反應(yīng)路線如下所示：

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根據(jù)該方法，在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜（DMF-DMSO）的混合溶劑和NaH和LiBr的催化下，2-氰基溴芐將6-氯尿嘧啶烷基化，產(chǎn)生N-芐基尿嘧啶衍生物，收率為54%。用碘甲烷和NaH在N,N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃（DMF-THF）混合溶劑中進(jìn)一步甲基化獲得1，3-二取代尿嘧啶，收率為72%。然后在NaHCO₃和4A分子篩存在下，于甲醇中回流，被（R）-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽取代得阿格列汀。將阿格列汀用苯甲酸處理，并借助酸成鹽的常規(guī)方法進(jìn)行苯甲酸阿格列汀的制備和分離。該方案的總收率為20%～25%。上述方法的其中一個(gè)缺點(diǎn)是碘甲烷是國家管控的劇毒試劑，價(jià)格較高；第二個(gè)缺點(diǎn)是使用高沸點(diǎn)的混合溶劑N,N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜（DMF-DMSO），導(dǎo)致后處理困難以及難以分離和純化這些混合溶劑用于回收利用，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；第三個(gè)缺點(diǎn)是使用危險(xiǎn)物質(zhì)例如NaH，這些需要無水溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，難于工業(yè)化應(yīng)用；第四個(gè)缺點(diǎn)是用（R）-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽取代反應(yīng)時(shí)以甲醇為溶劑，增加了甲氧基取代的風(fēng)險(xiǎn)，使副產(chǎn)物增加。

CN101360723（WO2007/035629）也公開一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，其反應(yīng)路線如下：

該方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，N-甲基吡咯烷酮（NMP）為溶劑，在二異丙基乙基胺（DIPEA）作用下與2-氰基溴芐加熱反應(yīng)得到1，3-二取代尿嘧啶，然后和（R）-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽在異丙醇-水中發(fā)生取代反應(yīng)得阿格列汀，最后成苯甲酸鹽。盡管該方法較CN102134231公開的方法減少了一步反應(yīng)，避免了CN102134231方法中第一步反應(yīng)選擇性差的問題，但總收率仍然一般（50%～55%），而且該方法也存在混合高沸點(diǎn)的溶劑NMP以及混合溶劑NMP-DIPEA分離回收問題。

CN102361557（WO2010/109468）中，MAPI醫(yī)藥公司公開了合成阿格列汀苯甲酸鹽的兩種方法，其合成路線如下，見反應(yīng)線路1和反應(yīng)線路2：

反應(yīng)線路1