[發明專利]一種氘標記沙丁胺醇及衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201210313419.3
• 申請日: 2012-08-29
• 公開（公告）號: CN102796013A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 盧偉京;顏章偉;徐仲杰;盧浩
• 申請（專利權）人: 上海化工研究院
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C215/60;C07C219/30;C07C231/12;C07C233/18;C07C269/06;C07C271/16
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 林君如

技術領域

本發明涉及一種穩定同位素氘標記沙丁胺醇及其衍生物的合成方法，尤其是涉及一種采用一種還原胺化的方法，促進羥基-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙醛-D_n(0≤n≤3)及其衍生物與叔丁胺-D_p(0≤p≤9)及其衍生物反應，合成氘標記沙丁胺醇-D_m及其衍生物(m＝n+p，1≤m≤12)。

背景技術

沙丁胺醇，白色或近白色結晶性粉末，熔點157-158℃，易溶于乙醇，溶于水，略溶于乙醚，無臭，味苦。是一種人工合成的β腎上腺受體激動劑，具有促進動物生長、提高瘦肉率的作用，但大量或長期超量使用易在動物可食組織中殘留蓄積，引發一系列的中毒事件，因此歐盟等已立法禁止在畜禽生產上使用該類藥物，我國在2002年也將沙丁胺醇列入《禁止在飼料和動物飲用水中使用的藥物品種目錄》。但受經濟利益驅使，違法添加沙丁胺醇的事件屢有發生。為防止沙丁胺醇進入食物鏈，政府監控部門需要一種準確度、穩定性、靈敏度高的檢測技術進行檢測。

作為目前檢測靈敏度最高的技術，質譜在各類殘留檢測中應用逐漸普及，成為分析和確證實驗室必備的檢測儀器。由于質譜能夠同時提供定性和定量信息，因此發達國家對于食品、飼料中的β腎上腺受體激動劑殘留均要求用質譜法來進行檢測，并使用穩定同位素標記化合物為內標，減少前處理和基質效應帶來的差異，提高檢測的準確度和穩定性。如農業部1025號公告-18-2008國家標準和歐盟的2002/657/EC指令，對相關判定標準進行了詳細的規定，就是使用穩定同位素氘標記沙丁胺醇等作為內標，進行相關檢測。因此，氘標記沙丁胺醇，可以滿足β腎上腺受體激動劑殘留檢測的需要。國內使用的氘標記沙丁胺醇，都是外國大公司所壟斷。進行氘標記沙丁胺醇的合成開發，將為更準確的定量檢測β腎上腺受體激動劑提供內標試劑，有效地為我國食品安全領域檢測服務。氘標記沙丁胺醇及其衍生物，還可以用于進行藥理研究，在醫學上有不可替代的應用。

目前，沒有發現氘標記沙丁胺醇的合成研究文獻，天然豐度的沙丁胺醇，通常由5-溴乙酰基-2-羥基苯甲醛與叔丁胺反應得到(Esther?Babad，Nicholas?I?Carruthers，Robert?S?Jaret等，A?Short?Synthesis?of?Albuterol，Synthesis，1988，12：966-968)，或以5-(2，2-二羥基-乙酰基)-2-羥基-苯甲酸甲酯與叔丁胺反應得到(Chou-Hong?Tann，T.K.Thiruvengadam，John?Chiu等，Process?for?preparing?albuterol，acetal，hemi-acetal，and?hydrates?of?arylglyoxal?intermediates?thereof，US5283359A，1994硼烷-硫醚還原)。第一種方法，叔丁胺過量較多，不適合叔丁胺是氘標記的情況(氘代叔丁胺的價格昂貴)；第二種方法，使用硼烷-硫醚還原，硼烷-硫醚劇毒，而且遇空氣自燃，使用上不安全，而且該方法的胺化和還原是分步進行，產率不夠高。

本專利采用還原胺化的方法，使用合適的還原試劑和方法，代替劇毒的硼烷-硫醚試劑；氘代叔丁胺不需要過量，可有效降低合成的成本。在這個還原胺化的過程中，反應的產生的烯胺被還原，可以促進胺化的進行，在控制副反應的前提下，產率通常比分步進行的有較大的提高。以羥基-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙醛-D_p(0≤p≤3)及其衍生物與叔丁胺-D_n(0≤n≤9)及其衍生物為原料，一鍋煮合成氘標記沙丁胺醇-D_m及其沙丁胺醇衍生物-D_m(m＝n+p，1≤m≤12)。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種氘標記沙丁胺醇的合成方法，氘標記沙丁胺醇應用于食品中β腎上腺受體激動劑殘留檢測，以及用于藥理學研究等。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種氘標記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，該方法采用還原胺化方法，在極性或非極性溶劑中加入底物，使用還原劑還原或催化加氫還原，合成得到氘標記沙丁胺醇及衍生物；

其中，底物為羥基-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙醛-D_n(0≤n≤3)及其衍生物與叔丁胺-D_p(0≤p≤9)及其衍生物，合成得到的氘標記沙丁胺醇及衍生物為氘標記沙丁胺醇-D_m及其衍生物(m＝n+p，1≤m≤12)。