[發(fā)明專利]一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210313419.3
• 申請(qǐng)日: 2012-08-29
• 公開（公告）號(hào): CN102796013A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧偉京;顏章偉;徐仲杰;盧浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海化工研究院
• 主分類號(hào): C07C213/02
• 分類號(hào): C07C213/02;C07C215/60;C07C219/30;C07C231/12;C07C233/18;C07C269/06;C07C271/16
• 代理公司: 上海科盛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 林君如

1.一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，該方法采用還原胺化方法，在極性或非極性溶劑中加入底物，使用還原劑還原或催化加氫還原，合成得到氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物；

其中，底物為羥基-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙醛-D_n(0≤n≤3)及其衍生物與叔丁胺-D_p(0≤p≤9)及其衍生物，合成得到的氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物為氘標(biāo)記沙丁胺醇-D_m及其衍生物(m＝n+p，1≤m≤12)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的氘標(biāo)記沙丁胺醇-D_m及其衍生物的分子式結(jié)構(gòu)如下：

1.a＝2H，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；

2.a＝2D，b＝H，c＝3H，d＝3H，e＝3H；

3.a＝2D，b＝D，c＝3H，d＝3H，e＝3H；

4.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3H，e＝3H；

5.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；

6.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3H，e＝3H；

7.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3H，e＝3H；

8.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；

9.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；

10.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3H；

11.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3H；

12.a＝2H，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3D；

13.a＝2H，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3D；

14.a＝2D，b＝H，c＝3D，d＝3D，e＝3D；

15.a＝2D，b＝D，c＝3D，d＝3D，e＝3D；

R為H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky，R’為H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky；R”為H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky；R”’為H、Bn、Bz、Cbz、Rlky-CO或Rlky。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的羥基-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙醛-D_n(0≤n≤3)及其衍生物與叔丁胺-D_p(0≤p≤9)及其衍生物的摩爾比為0.05～100∶1，優(yōu)選0.2～10∶1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的還原劑為腈基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、丙二酰氧基硼氫化鈉、N-甲基哌啶-硼氫化鋅絡(luò)合物、N-甲基四氫吡咯-硼氫化鋅、三(2-乙基己酰氧基)硼氫化鈉、硼氫化鋯-哌嗪化合物、硼烷-吡啶絡(luò)合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、漢斯酯(2，6-二甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二羧酸二乙酯)-硫脲、苯并噻唑啉或苯硅烷-二丁基二氯化錫中的一種或多種，還原劑與底物的比摩爾為0.1～100∶1，優(yōu)選0.5～10∶1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的極性或非極性溶劑為醚、醇、鹵代烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、離子液體，優(yōu)選甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF或DMSO。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催化加氫還原為在反應(yīng)體系中加入催化劑，使用氮?dú)狻鍤狻⒑饣蚰蕷庵脫Q其中的空氣后，通入氫氣，進(jìn)行催化還原。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，所述的催化劑包括鎳/硅藻土、鈷/硅藻土、骨架鎳、鈀碳、有機(jī)金屬銠、有機(jī)金屬銥或有機(jī)金屬釕，催化劑與底物的質(zhì)量比為0.001～50∶1，優(yōu)選0.01～10∶1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的一種氘標(biāo)記沙丁胺醇及衍生物的合成方法，其特征在于，還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-100℃～200℃，優(yōu)選0℃～100℃。