[發明專利]一種決奈達隆藥物組合物

有效

• 申請號: 201210311222.6
• 申請日: 2012-08-29
• 公開（公告）號: CN103169692A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 張宣;楊睿;李洪;張小杰;陳金脫
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61K47/24;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61K47/40;A61K47/44;A61P9/06
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明涉及一種抗心律失常藥物決奈達隆或其藥學上可接受鹽的藥物組合物。

背景技術

決奈達隆(Dronedarone)，化學名為N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，分子式C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量556.76，其結構式如下式所示：

鹽酸決奈達隆是由賽諾菲-圣德拉堡公司(Sanofi-Synthelabo)最新開發的治療心律失常藥物。本品為苯并呋喃類衍生物，結構和特征與胺碘酮類似，但決奈達隆不含碘，親脂性較低，因此，既保持了胺碘酮相近的療效，且消除半衰期為13-19小時，更便于作為藥物使用。

鹽酸決奈達隆的溶解度在室溫下成pH依賴性，在pH值3～5的范圍內的介質中有較好的溶解度，約是1～2mg/mL；而在pH約6至7的介質中溶解度變得很低，特別是當介質pH=7時它的溶解度只有約10μg/mL。

由于鹽酸決奈達隆的水溶解性低，在介質中呈一定pH依賴性的特點，當該藥物通過胃腸道給藥后，一旦進入腸道，就會遇到pH的約6至7的介質，易析出成沉淀物，從而導致生物利用率低。

另外，因鹽酸決奈達隆自身帶有一定電荷，在制劑實踐中發現，易與各種帶有陰離子基團的輔料發生離子效應，導致鹽酸決奈達隆與輔料聚集，不易于藥物溶出。

ZL98808158.X公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，其發現非離子型親水表面活性劑，尤其是泊洛沙姆類非離子型親水表面活性劑，可以使溶解于pH4.5左右的溶液中的活性成分，在經高pH溶液稀釋后，能保持在pH6～7溶液中，基本不會受pH升高的影響而析出沉淀，從而提高鹽酸決奈達隆在空腹下的生物利用度。該專利說明書中所述的篩選過程可以看出，雖然一系列的非離子型親水表面活性劑的使用，均能一定程度提高鹽酸決奈達隆的在溶液中的保持能力，但是，僅僅泊洛沙姆407在用量不大的情況下，可顯示出較明顯的效果，而其它種類的表面活性劑均需要較大的用量，約50%左右，才能達到理想效果，所以，大多數非離子型親水表面活性劑較難用于制劑產品，極大限制了該輔料的選擇和使用；所公開的部分非離子型親水表面活性劑如聚山梨醇酯80等，因其黏度大，制劑過程中不易于原輔料充分混勻，影響顆粒流動性及片劑成型。

CN200580035436.3，公開了含有固體分散體的藥物組合物，該固體分散體含有至少一種活性主成分和含有(i)和(ii)的混合的聚合物基質：(i)呈連續聚葡萄糖形式的聚葡萄糖，和(ii)至少一種呈連續形式除聚葡萄糖外的聚合物，其中(i)、(ii)分別至少為組合物重量的20%，其中活性成分包括決奈達隆。其通過選定特殊的聚合物的處方組成以提高難溶藥物的溶解度和崩解效果，該處方需要在高于聚合物的玻璃化溫度下將聚合物的塑化和藥物溶解，處方和工藝均相對復雜，不易于重現。

ZL200610113479.5，公開了一種決奈達隆的藥物組合物，其含有20%的微?；柠}酸決奈達隆，4%的月桂基硫酸鈉，4%的聚乙烯吡咯烷酮，50%的乳糖，21.5%的微晶纖維素，0.5%的硬脂酸鎂，其中，微?；}酸決奈達隆平均粒徑低于或等于15μm。該處方因鹽酸決奈達隆與月桂基硫酸鈉易產生離子效應，藥物的溶出效果在溶液中的較難維持，且原料微粉化過程對設備的要求較高，原料不易回收，容易造成浪費。

CN200910228899.1，公開了一種鹽酸決奈達隆的固體分散體藥物組合物，由如下重量配比的主輔料組成，每1000片組成如下：鹽酸決奈達隆50%，微晶纖維素35%，交聯羧甲基纖維素鈉8%，淀粉15003%，聚乙二醇4000?2%，1%羥丙基甲基纖維素醇溶液適量，糖精鈉適量，硬脂酸鎂2%。該處方為現有技術處方的配比選擇，其中因交聯羧甲基纖維素鈉含離子基團，易與鹽酸決奈達隆發生離子效應，藥物的溶出效果在溶液中的較難維持。