[發明專利]埃索美拉唑鎂的制備方法

有效

• 申請號: 201210310542.X
• 申請日: 2012-08-28
• 公開（公告）號: CN102898418A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 閔濤;徐曉霞;劉春猛;顧傳虎
• 申請（專利權）人: 南京優科制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種埃索美拉唑鎂的制備方法。?

背景技術

P·L·林德堡等人在US5877192披露，奧美拉唑（Omeprazole）有右旋（R-）和左旋（S-）兩種異構體，其中S-異構體的藥效明顯優于R-奧美拉唑，而埃索美拉唑（Esomeprazole）即是奧美拉唑的S-構型異構體。研究結果表明，埃索美拉唑與奧美拉唑消旋體比較，口服后生物利用度更高，半衰期更長，能更有效地降低酸性，顯著提高糜爛性食管炎的治愈率，更迅速有效地緩解燒心等癥狀。?

阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的藥學上可接受的鹽，包括其鈉、鎂、鋰、鉀、鈣和銨鹽，并認為其鈉鹽和鎂鹽為性能最為優越的埃索美拉唑鹽。阿斯利康公司先后推出埃索美拉唑鈉凍干粉和埃索美拉唑鎂的腸溶片兩種劑型，其中埃索美拉唑鎂腸溶片以副作用小、給藥途徑簡便、藥效較好的特點，在臨床使用上獲得越來越多的青睞，因此科研人員日益加大了對新的埃索美拉唑鎂制備工藝的研發工作。?

WO9617076、WO9617077、WO9208716、WO9602535等專利文獻先后披露了制備埃索美拉唑的方法。CN1110477A中披露了一種用氯化鎂與埃索美拉唑鈉反應生成埃索美拉唑鎂鹽，但是由于氯化鎂均溶于水和所用的醇類溶劑，給后續的分離純化帶來較大的困難，而且該專利也未披露埃索美拉唑鎂的純化和精制方法。另外，使用這些方法制得的往往是埃索美拉唑鎂三水合物，或是其他不穩定形式的埃索美拉唑鎂，而不是穩定性更好的埃索美拉唑鎂的二水合物。?

眾所周知，原料藥的純度直接影響藥物的安全性，收率直接影響生產藥物的成本，因此開發出一種純度和收率均較高的埃索美拉唑鎂的制備工藝是十分必要的。?

發明內容

本發明提供一種埃索美拉唑鎂的制備方法，該方法包括如下步驟：將埃索美拉唑溶于有機溶劑，然后將含鉀的堿或鹽與埃索美拉唑反應生成埃索美拉唑鉀，再用鎂鹽將埃索美拉唑鉀發生置換反應生成埃索美拉唑鎂。?

優選地，上述制備方法中，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。?

優選地，上述制備方法中，所述的含鉀的堿或鹽為KOH、K₂CO₃或KHCO₃。?

優選地，上述制備方法中，所述的鎂鹽為無水氯化鎂（MgCl₂）、六水合氯化鎂（MgCl₂.6H₂O）?或無水硫酸鎂（MgSO₄）或七水合硫酸鎂（MgSO₄.7H₂O）?

優選地，上述的埃索美拉唑鎂的制備方法中，該方法還包括精制步驟：?

（1）將制得的埃索美拉唑鎂粗品懸浮于甲醇中，攪拌溶解，濃縮該溶液至油狀物；?

（2）加入二氯甲烷溶解，再加入無水硫酸鈉攪拌干燥除水，過濾得到淡黃色澄清濾液，旋轉蒸發得到油狀物；?

（3）再用甲醇將油狀物溶解成濃溶液后，在快速攪拌下加入丙酮，逐漸有白色固體析出，緩慢降溫，使充分析晶，抽濾或者離心，得到白色固體；?

（4）再用乙酸乙酯打漿洗滌，緩慢降溫，抽濾或離心該渾濁液，得到白色固體，真空干燥后得到精制的埃索美拉唑鎂。?

進一步優選地，步驟（1）中埃索美拉唑鎂與甲醇的重量體積比為1～6。應當說明的是，“重量體積比”（w/v）指的是溶液中固體和液體的相對比例，例如當埃索美拉唑鎂與甲醇的重量體積比為1時，指的是每1g的埃索美拉唑鎂對應1ml的甲醇。?

進一步優選地，所述的埃索美拉唑鎂的制備方法中，步驟（3）中溫度降至0～10℃。?

進一步優選地，所述的埃索美拉唑鎂的制備方法中，步驟（4）中溫度降至0～5℃。?

在制備過程中，巧妙地采用了“一鍋煮”的水相合成法，這樣不僅省去了中間體埃索美拉唑鉀鹽的分離、純化、制定中間體標準，而且將收率提高到82%以上，適合工業化生產；另外，用本方法優化了精制過程，特別是使用了二氯甲烷溶劑，極大地降低了粗品溶液的極性，使得氫氧化鎂在此溶液環境中能夠最大限度地析出來，幫助過濾時能徹底除去氫氧化鎂雜質，使得制備的埃索美拉唑鎂為二水合物形式，純度在99.9%以上，而且形態穩定，能夠滿足制藥需求。?

附圖說明

圖1精制的埃索美拉唑鎂的X射線粉末衍射圖?

圖2精制的埃索美拉唑鎂的TG圖?

圖3精制的埃索美拉唑鎂的DSC圖?

具體實施方式