[發明專利]一氧化氮供體型降血糖化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210306949.5
• 申請日: 2012-08-27
• 公開（公告）號: CN103626722A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;解曉帥;祁浩飛;張大帥;魏巍;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;A61K31/4453;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有降血糖的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和制備降糖藥物的用途。

背景技術

近20年來，中國糖尿病發病率持續上升，中國已經成為全球糖尿病患者人數第二大國，僅次于印度。2009年，國家人力資源和社會保障部最新公布了《基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，收載的胰島素和影響血糖增長的藥物已達18個品種。其中：有13個口服血糖調節藥物，覆蓋了國內上市的磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和新型促胰島素分泌劑（格列奈類）的主要品種，保障了廣大人民的治病用藥。但是很多藥物存在最大的副作用就是低血糖，另外還有耐受性差、藥物相互作用，長期服用對胃腸道損傷大，易造成消化不良。

本發明的一氧化氮（NO）供體化合物是一類新型降糖化合物。NO是生物體內重要的信使分子和效應分子，參與多種生理功能的調節，在胃腸道系統中具有保護胃粘膜的作用。病人因一氧化氮合酶（eNOS）缺陷使NO生成減少而導致胰島素抵抗，NO供體藥物也可降低由此而引發的胰島素抵抗（文獻：Cook?S，Scherrer?U.Fundam?Clin?Pharmacol，2002,16:441-453）。NO供體包括硝酸酯（R-ONO₂），亞硝酸酯（R-ONO），亞硝酸硫醇（R-SNO）等，其中最常用的就是硝酸酯。本發明具有通式Ⅰ的化合物是一類硝酸酯，具有很好的研究價值。

發明內容

本發明的一個目的在于，公開一類新型一氧化氮供體化合物及其藥用鹽。

本發明的另一個目的在于，公開一類一氧化氮供體化合物及其藥用鹽的制備方法。

本發明的再一個目的在于，公開以一類一氧化氮供體化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明還有一個目的在于，公開一類一氧化氮供體化合物及其藥用鹽作為降糖藥物方面的應用，特別是在用于制備預防或治療糖尿病方面的用途。

現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。

本發明具體涉及通式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁、R₂為：氫，鹵素，烷氧基，鹵代烷氧基；

R₃為：-CH₂CH₂-，

優選以下化合物及其藥學上可接受的鹽：

Ⅰ-1.2-(3-(3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)-2-氧乙基硝酸酯

Ⅰ-2.2-(3-(2-甲氧基-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)-2-氧乙基硝酸酯

Ⅰ-3.2-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)-2-氧乙基硝酸酯

Ⅰ-4.2-(3-(3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)乙基硝酸酯

Ⅰ-5.2-(3-(2-甲氧基-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)乙基硝酸酯

Ⅰ-6.2-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)乙基硝酸酯

式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹽指：化合物與無機酸、有機酸所成的鹽。其中優選：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，牛磺酸鹽，葡萄糖酸鹽，氨基酸鹽。

本領域一般技術人員參考文獻：Tarpanov?V，Vlahov?R,Penkov?M,et?al.?A?New?Synthesis?of?Roxatidine?Acetate[J].Synthetic?Communications，1999，29(1)：15-20，和專利PCT/EP93/03193，CN200710133478.1，CN201010212471.0能方便合成出中間體（Ⅱ）~（Ⅵ）以及目標化合物Ⅰ。

式Ⅰ化合物的制備路線如下：

其中X為Cl、Br；R₁、R₂、R₃定義如前所述。