[發明專利]一氧化氮供體型降血糖化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210306949.5
• 申請日: 2012-08-27
• 公開（公告）號: CN103626722A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;解曉帥;祁浩飛;張大帥;魏巍;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;A61K31/4453;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.具有式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁、R₂為：氫，溴，碘，烷氧基，氟代烷氧基；

R₃為：-CH₂CH₂-，

2.如權利要求1所述的具有式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中式Ⅰ化合物為：

3.如權利要求1所述的具有式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的鹽指：化合物與無機酸、有機酸成鹽。

4.如權利要求3所述的具有式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，藥學上可接受的鹽指：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽。

5.權利要求1中式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于：中間體Ⅲ與3-鹵代丙胺在縛酸劑存在下，以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、DMF或甲苯為溶劑，0～110℃反應；生成的中間體Ⅳ與鹵代酰鹵在縛酸劑存在下，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯為溶劑，-10~30℃反應制得中間體Ⅴ；中間體Ⅴ與硝酸銀以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯為溶劑，30~120℃避光反應制得化合物Ⅰ；

其中X為Cl、Br；R₁、R₂、R₃定義如權利要求1所述。

6.權利要求1中式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于：中間體Ⅳ與2-氯烷醇在縛酸劑存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯為溶劑，0~120℃反應制得中間體Ⅵ；中間體Ⅵ與發煙硝酸、醋酐在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃或甲苯溶劑中，-25~30℃反應制得化合物Ⅰ；

其中X為Cl、Br；R₁、R₂、R₃定義如權利要求1所述。

7.如權利要求5~6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

8.一種降血糖的藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1～2任一項所述的式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。

9.權利要求1~2任一項所述的式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽在用于制備降血糖藥物方面的應用。

10.如權利要求9所述的應用，在用于制備治療高血糖藥物方面的用途。