[發明專利]一種泮托拉唑化合物、制備方法及其藥物制劑

有效

• 申請號: 201210306449.1
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN102796078A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 傅苗青
• 申請（專利權）人: 浙江磐谷藥源有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K9/19;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 杭州裕陽專利事務所(普通合伙) 33221
• 代理人: 應圣義

技術領域

本發明屬于藥物化合物領域，涉及一種泮托拉唑鈉化合物實體，具體的說是一種泮托拉唑鈉晶型、制備方法及其藥物制劑。

背景技術

泮托拉唑鈉，化學名為5-二氟甲氧基-2-{[（3，4-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉水合物，其分子式為：C16H14F2N3NaO4S·H2O，分子量為423.37。

泮托拉唑鈉的臨床應用：泮托拉唑鈉用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及反流性食管炎、與抗生素聯用能根除取HP(Helicobact-erpylori幽門螺旋桿菌)感染，并能防止非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)誘發的胃、十二指腸潰瘍。治療十二指腸潰瘍、治療胃潰瘍、治療反流性食管炎國外多項研究表明與奧美拉唑療效相似。

泮托拉唑鈉由于有亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，因此其穩定性易受光、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響，尤其在酸性條件時，泮托拉唑鈉化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象。因此，泮托拉唑鈉在臨床使用中，經常因溶媒、溶解時間等因素出現變色、聚合現象，而限制了泮托拉唑鈉臨床應用。

為解決上述問題，找到一種合適的泮托拉唑鈉化合物實體，即泮托拉唑鈉化合物實體及其制備方法顯得尤為重要。

發明內容

本發明目的在于提供了一種泮托拉唑鈉化合物實體即泮托拉唑鈉晶型、制備方法及其藥物制劑。本發明制備的化合物實體含有一個結晶水，在保持藥物療效的前提下，該泮托拉唑鈉化合物實體可與多種凍干支持劑配合使用，制得的凍干粉針具有復溶性好、澄清度好、有關物質含量低等優點；同時所使用的凍干支持劑用量較少，從而降低了產品成本，又提高了產品的穩定性和質量。

通過研究表明，使用該泮托拉唑鈉化合物實體所制備的泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其穩定性明顯優于上市產品，尤其是產品配伍溶液變色和穩定性上得到了很大的提高。

為了解決上述技術問題，本發明通過下述技術方案得以解決：

本發明提供一種如下圖所示結構的泮托拉唑化合物：

其中，該泮托拉唑鈉化合物為晶體，采用X-衍射粉末衍射測定，其圖譜具有下列衍射角（2θ），誤差為±0.2°；以角表示依次為9.5°，10.4°，11.6°，13.1°，13.8°14.2°，15.0°，15.3°，15.9°，16.5°，17.5°，18.0°和18.2°。

作為優選，所述的泮托拉唑鈉化合物實體，該泮托拉唑鈉化合物的熔點為220℃～250℃。

作為優選，所述的泮托拉唑鈉化合物的制備方法包括如下步驟：

首先將泮托拉唑鈉鹽粗品溶解于丙酮水溶液中，并加熱至55℃，然后加活性炭進行吸附脫色，溫度冷卻至35℃～40℃，進行抽濾，對濾液濃縮后，加入乙酸乙酯和三氯甲烷，然后將溫度降至-5℃～3℃，攪拌過濾，得到白色結晶性粉末（即前述的泮托拉唑鈉化合物）。

作為優選，所述的制備步驟為：首先將每100克泮托拉唑鈉鹽粗品溶解于600ml～700ml體積分數為98％的丙酮溶液中，并將溶液加熱至55℃；然后加入1g活性炭進行吸附脫色，將溶液降溫至35℃～40℃后，進行抽濾；將濾液進行減壓濃縮至350ml～400ml，然后加入400ml乙酸乙酯和200ml的三氯甲烷，進行攪拌降溫至-5℃～3℃，攪拌60min至有大量晶體析出；最后進行過濾干燥即可得到所述的泮托拉唑鈉化合物實體。

上述泮托拉唑鈉鹽粗品是指泮托拉唑鈉鹽或純度高于85％的泮托拉唑鈉鹽。（購于錦州九泰藥業有限責任公司）。

作為優選，所述的每100克泮托拉唑鈉鹽粗品溶解于600ml～700ml體積分數為98％的丙酮溶液中。

作為優選，所述的過濾選用抽濾，所述的溶液降溫到35℃～40℃；所述的濾液進行減壓濃縮至350ml～400ml；所述的干燥采用真空干燥，溫度在40～45℃，-0.05MPa，干燥3～5h。

作為優選，所述的攪拌速度為50～80轉/分鐘（rpm）。

一種藥物制劑，所含活性成分為所述的泮托拉唑鈉化合物實體形成的藥物制劑。

所述的藥物制劑是凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑是包括藥物活性成分和藥用輔料，其中，該藥物活性成分為上述泮托拉唑鈉化合物實體，該藥物輔料為藥劑學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

該藥物的凍干粉針劑，按重量份計，包括以下成分：

泮托拉唑鈉??????????1份（按泮托拉唑計）

甘露醇（凍干賦形劑）0.8～1.2份