[發明專利]一種溫敏凝膠藥物制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210305356.7
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN103622902A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 李坤;陳慶華;劉曉君;包泳初;潘峰;韓蕾;房超
• 申請（專利權）人: 上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/34;A61K38/17;A61P3/10
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;余化鵬

技術領域

本發明涉及一種溫敏凝膠藥物制劑及其制備方法。

背景技術

艾賽那肽(又稱exenatide或exendin-4)最先從大毒蜥(Heloderm?suspectum)的唾液分泌物中分離而出，是含有39個氨基酸的多肽(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，1990(265)：20259-20262；或者J.Biol.Chem.，1992(267)：7402-7405)，其氨基酸序列與類胰高血糖素(glucagon-like?peptide-1，GLP-1)有約53％的相同組分。藥理學研究發現，艾賽那肽具有和GLP-1相似的作用，即能刺激胰腺β細胞分泌胰島素。艾賽那肽可以在體外作用于某些分泌胰島素的細胞上的GLP-1受體、作用于來自豚鼠胰臟的散布腺泡細胞或者作用于來自胃的壁細胞；還有報道稱艾賽那肽能刺激促生長素抑制素釋放并且抑制分離的胃中的胃泌素釋放(Goke等，J.Biol.Chem.，1993(268)：19650-19655；Schepp7，Eur.J.PharrrLacol.，1994(69)：183-191；Eissele等，Life?Sci.，1994(55)：629-634)。艾賽那肽在人類和大鼠的基礎受體系統中誘導cAMP產生的作用與GLP-1基本相同，最顯著的受體結合部位在胰腺胰島部位。

藥物艾賽那肽由美國Amylin公司和禮來公司合作開發，FDA已批準其上市，商品名Byetta，用于對單獨使用二甲雙胍、磺脲類藥物、或二甲雙胍和磺脲類藥物聯用治療未能獲得良好控制的II型糖尿病患者的輔助治療。艾賽那肽注射液臨床用于II型糖尿病的治療，現有的方案是每次給藥5-10微克，每天給藥2-3次，使用周期長達半年以上。因此，制備一種緩釋、方便病人給藥的長效注射劑對于艾賽那肽的臨床應用是極其重要的。

微球是一種將藥物均勻分散于可生物降解材料為骨架的球形或類球形的實體，使用前加入助懸劑后，可以順利注射如皮下或肌內，微球注射劑有以下優點：(1)可以通過普通注射器注射至患者皮下或肌內，用藥方便；(2)藥物在體內以恒速緩慢釋放，維持體內持久的藥效；(3)微球骨架材料具有生物可降解和生物相容性質，在體內，藥物可以從微球緩慢釋放，而骨架材料可不斷為機體吸收，由于材料具有良好的生物相容性，不至于產生毒副作用等優點(李坤，劉曉君，陳慶華，可生物降解長效注射劑給藥系統的研究進展，中國工業雜志，2012，43(3)：34)。

在已上市的微球注射劑品種中，以聚酯類材料的微球注射劑占主導地位，其中人工合成多肽——黃體激素釋放激素(luteinisin?hormone?releasing?hormones，LHRH)類似物微球是上世紀90年代開發并獲得了成功一類多肽長效注射劑產品。2011年7月份歐盟批準禮來公司的(艾賽那肽微球注射劑)上市(中國專利，CN200580019229.9)，目前是首個也是唯一一個用于II型糖尿病治療的長效注射劑，一周注射一次。臨床數據顯示，使用6個月后，糖化血紅蛋白指標與基線相比下降1.5％-1.9％，患者血糖可以得到很好的控制。

但是，微球作為長效注射劑載體仍然存在以下缺點：(1)制備工藝復雜，存在驅除有機溶劑的復雜工序，生產周期較長，成本較高；(2)微球制備中往往有藥物包封率的問題，藥物含量很難提高；(3)滅菌的處理非常困難等。