[發明專利]一種阿哌沙班的中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210305294.X
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN103626759A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 霍韶偉;郭曄堃;鐘靜芬;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛彬

技術領域

本發明具體的涉及一種阿哌沙班的中間體的制備方法。

背景技術

血栓主要分為動脈血栓與靜脈血栓。靜脈血栓栓塞(Venous?thromboembolism，VET)由靜脈血管中多種原因誘發形成，其主要臨床表現為深靜脈血栓(deep?venous?thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary?embolism，PE)，是嚴重危害人類健康的疾病，肺栓塞是常見的呼吸和心血管疾病之一，深靜脈血栓主要是在大型骨科手術后發生，服用抗凝血藥是預防血栓形成的主要方法，可有效降低死亡率，預防復發。

阿哌沙班(Apixaban，1)是一種新型口服Xa因子抑制劑，Xa因子是凝血級聯反應中的關鍵調節子，位于凝血酶的上端，而凝血級聯反應是一逐級放大的過程，Xa因子抑制劑阻止了凝血的進一步放大效應，獲得更好的抗凝效果。主要應用于預防進行選擇性全髖或全膝替換手術的成人患者靜脈血栓及心房顫動患者中風及血栓的預防。1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2)是合成阿哌沙班的重要中間體。

現有文獻中，有報道以化合物3和化合物4(結構式如下)作為原料合成2。WO03049681，US2003181466及CN02824292.0中提到用乙酸乙酯做溶劑，化合物3與4投料比1∶1，在乙酸乙酯中回流6小時，然后在0℃加5倍量的4mol/L鹽酸，室溫反應4小時，乙酸乙酯萃取，蒸干溶劑，經柱層析得到淡黃色產物2，純度未報道(產率：67％)。

3-嗎啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氫-1H-吡啶-2-酮(3)

(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)肼]乙酸乙酯(4)

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的阿哌沙班的中間體的制備方法中產率較低的缺陷，而提供了一種阿哌沙班的中間體的制備方法。本發明的制備方法中，成本低，產物產率高，純度高，簡便易行，適于工業化生產。

本發明人在研究由化合物3和4制備化合物2的方法時，意外的發現以二氯甲烷作溶劑，并對反應物的投料比特別篩選，可使收率由原有文獻的67％提高到80％左右。

因此，本發明提供了一種如式2所示的阿哌沙班的中間體的制備方法，其包含下列步驟：

步驟(1)：以二氯甲烷為溶劑，在回流條件下，在有機堿的作用下，將化合物3和4進行反應；

步驟(2)：在無機酸的作用下，將步驟(1)得到的反應液繼續進行反應，即可；

其中，化合物3和4的摩爾比為1∶1.1～1∶3。

本發明中，二氯甲烷的用量無特別限制，其與化合物3的體積質量比可為10～30ml/g，優選20ml/g。

本發明中，所述的有機堿可為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、嗎啉和吡啶中的一種或多種，優選三乙胺。所述的有機堿的用量較佳的為化合物3的摩爾量的2～5倍，更佳的為3倍。

本發明中，所述的化合物3和化合物4的摩爾比較佳的為1∶1.2～1∶2，更佳的為1∶1.5。

本發明的步驟(1)中，所述的反應的時間可以檢測反應不再進行為止，一般為7小時～18小時，優選9～12小時。

從反應機理上進行分析，步驟(1)的反應制得的化合物結構可能如下：

步驟(2)中，所述的反應的條件可參照現有技術中這一步反應的條件，本發明特別優選下述條件：所述的無機酸可為鹽酸、三氟乙酸、硫酸或硝酸，優選鹽酸，如1～8mol/L的鹽酸。所述的無機酸的用量較佳的為化合物3的6～10倍(優選8倍)。步驟(2)中，反應的溫度可為-10～30℃，優選-5℃～5℃(如0℃)。步驟(2)的反應的時間可以檢測反應不再進行為止，一般為1.5～3小時。

本發明中，在步驟(2)的反應結束后，可通過常規的后處理方法，例如萃取、再經過柱層析或重結晶，得到最終產物的純品。本發明特別優選下述后處理方法：將步驟(2)的反應粗產物用重結晶溶劑進行重結晶，即可；其中，所述的重結晶溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈(優選乙醇)。其中，可通過下述方法制備所述的反應粗產物：將步驟(2)的反應結束后的反應液進行萃取得有機相，將有機相水洗，干燥，即可。所述的萃取中，可直接加水萃取，從而將反應液分成兩相。