[發明專利]一種阿哌沙班的中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210305294.X
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN103626759A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 霍韶偉;郭曄堃;鐘靜芬;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛彬

1.一種如式2所示的阿哌沙班的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟：

步驟(1)：以二氯甲烷為溶劑，在回流條件下，在有機堿的作用下，將化合物3和4進行反應；

步驟(2)：在無機酸的作用下，將步驟(1)得到的反應液繼續進行反應，即可；

其中，化合物3和4的摩爾比為1∶1.1～1∶3。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的有機堿為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、嗎啉和吡啶中的一種或多種。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的有機堿的用量為化合物3的摩爾量的2～5倍。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的有機堿的用量為化合物3的摩爾量的3倍。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物3和化合物4的摩爾比為1∶1.2～1∶2。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物3和化合物4的摩爾比為1∶1.5。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)或(2)所述的反應的時間以檢測反應不再進行為止。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的無機酸為鹽酸、三氟乙酸、硫酸或硝酸；所述的無機酸的用量為化合物3的6～10倍；步驟(2)中，反應的溫度為-10～30℃。

9.如權利要求1～8任一項所述的制備方法，其特征在于：在步驟(2)的反應結束后，進行下述后處理方法：將步驟(2)的反應粗產物用重結晶溶劑進行重結晶，即可；其中，所述的重結晶溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈。

10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于：通過下述方法制備所述的反應粗產物：將步驟(2)的反應結束后的反應液進行萃取得有機相，將有機相水洗，干燥，即可。