[發明專利]2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物的化學合成方法

無效

• 申請號: 201210303848.2
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN102796044A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 朱金麗;湯艷峰;孫同明;朱國華;王樹清;張素梅;項蕊;高鵬飛
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07D223/14
• 分類號: C07D223/14
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 顧伯興

技術領域

本發明涉及一種2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物的化學合成方法。

背景技術

2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物是一類重要的醫藥中間體，尤其在精神分裂及神經衰弱的藥物中有很大需求，因此對該類化合物的合成具有廣闊的應用前景。

目前對于2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物的化學化學合成方法主要有Schmidt重排和Beckmann重排兩種方法。Schmidt重排是以3,4-二氫-1(2H)-萘酮和疊氮酸為原料，Beckmann重排是以3,4-二氫-1(2H)-萘酮和羥胺為原料。兩種合成反應式如下：

這兩種化學合成方法由于在重排過程中芳基遷移在動力學上大于烷基，使得反應的重排主產物為1,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物，而2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物僅為其中的副產物。總的來說，這兩種路線由于反應本身重排機理的限制使得2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物很難成為反應的主產物。造成反應收率很低，同時分離困難。

發明內容

本發明的目的是克服現有的兩種重排反應合成方法的缺陷，提供一種高收率的2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物的化學合成方法。

本發明的化學反應式如下：

，?所得的，其中R₁、R₂和R₃獨立選自：氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基及取代苯基；

所述的化學化學合成方法為：

（A）、取鄰鹵苯甲酸衍生物，在醇中通過SOCl₂回流條件下進行酯化反應，反應結束后，濃縮反應液，之后加入水，用甲基叔丁基醚萃取，合并有機相，并用飽和NaHCO₃溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮得相應鄰鹵苯甲酸酯；

（B）、取上步所得的鄰鹵苯甲酸酯，隨后在強極性非質子溶劑中，在有機堿、鈀及催化劑的條件下，與丙烯腈進行加熱回流反應，冷卻至室溫，加入到冰水中，用石油醚萃取，有機相用1M鹽酸，飽和氯化銨，飽和鹽水洗，干燥濃縮，加入硅膠脫色過柱得2-（2’-氰基烯基）苯甲酸酯中間體；

（C）、取上步所得的2-（2’-氰基烯基）苯甲酸酯中間體，在有機堿、醇鹽及催化劑的條件下，進行閉環反應，反應后過濾濃縮，加入到水中，用石油醚萃取，有機相用1M鹽酸和飽和食鹽水洗，干燥濃縮，用甲基叔丁基醚（MTEB）重結晶，得2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物。

本發明的進一步改進在于：鄰鹵苯甲酸衍生物，其中R₁、R₂和R₃獨立選自：氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或苯基及取代苯基；X選自F、Cl、Br、I。

本發明的進一步改進在于：酯化反應所用的醇為甲醇或乙醇。

本發明的進一步改進在于：步驟B中所用的有機堿為三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。

本發明的進一步改進在于：步驟B中所用的強極性非質子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。

本發明的進一步改進在于：步驟B中所用的催化劑為乙酸鈀。

本發明的進一步改進在于：步驟C中的閉環反應中所述的醇鹽為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀中的一種。

本發明的進一步改進在于：步驟C中的閉環反應中所述的有機堿為三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。

本發明的進一步改進在于：步驟C中的閉環反應中所述的催化劑為鐳內鎳。

本發明與現有技術相比具有以下優點：本發明的2,3,4,5-四氫-1H-2-苯并氮雜卓-1-酮衍生物的化學合成方法，其關鍵點在于關環反應使得庚內酰胺結構形成。這種合成途徑直接關環，不存在異構化的缺陷，提高了反應的收率，為該類化合物的高效合成提供了新途徑。

具體實施方式：

為了加深對本發明的了解，下面將結合實施例對本發明作進一步詳述，下列實施例僅用于解釋本發明，并不構成對本發明保護范圍的限定。

實施例1：

鄰溴苯甲酸甲酯的合成：