[發明專利]含硫代嗎啉的吡咯衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210301823.9
• 申請日: 2012-08-23
• 公開（公告）號: CN102796093A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;田軍;祁浩飛;路亮;吳疆
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D207/34;A61K31/541;A61K31/427;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗血小板藥物的用途。

背景技術

近年來以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機制中的一個關鍵環節，血小板的粘附、聚集、釋放反應導致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發揮重要作用，一直是人們研究的熱點。

臨床上，阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應用。盡管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有時即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適，甚至嚴重的胃腸道出血或腦出血，近幾年還出現了阿司匹林抵抗現象。

二磷酸腺苷（ADP）是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成（冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等）及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受體拮抗劑噻氯匹啶（Ticlopidine）為第一個噻吩并吡啶藥物，由法國Sanofi公司開發上市。其通過與P2Y型特殊巰基受體結合，抑制ADP受體的激活。通過改變血小板膜及干擾膜纖維蛋白原的相互作用，阻斷血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，抑制由ADP及其他血小板激活劑誘導的血小板聚集反應，是一種作用比阿司匹林更強的抗血小板聚集藥物。由于噻氯匹啶不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身，在臨床中得到廣泛地應用。尤其在預防缺血性腦卒中、治療心絞痛、防治心肌梗死和改善周圍血管閉塞性疾病等方面療效顯著。但噻氯匹啶可以引起中性粒細胞減少、血小板減少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等副作用。

氯吡格雷（Clopidogrel）是法國Sanofi公司研制的第二個噻吩并吡啶藥物，與噻氯匹啶相比，結構上僅側鏈上多了一個羧甲基，其作用強度和耐受性均高于噻氯匹啶，僅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。臨床上應用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合征、預防冠狀動脈內支架植人術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。1998年6月在美國，英國上市，2001年8月在我國上市。在多項大規模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預后方面，優于其他藥物，ADR較噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的應用。但接受氯吡格雷治療也出現了TTP和溶血尿毒綜合征（HUS），同時有關氯吡格雷抵抗的報道近幾年也有增加。由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強酸才能成鹽，但遇濕氣不穩定，使游離堿析出，純化也有一定的困難。且由于其強酸性，在制劑方面受到了一定的限制。

因此，尋找更加安全、有效的新型抗血小板藥物成為科研工作者的研究熱點之一。

發明內容

本發明的一個目的在于，為了解決氯吡格雷抵抗的問題，研制一種新型含硫代嗎啉的吡咯衍生物及其藥用鹽。

本發明的另一個目的在于，公開了新型含硫代嗎啉的吡咯衍生物及其藥用鹽的制備方法。

本發明的再一個目的在于，公開了新型含硫代嗎啉的吡咯衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明還有一個目的在于，公開了新型含硫代嗎啉的吡咯衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應用，特別是在用于制備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。

經初步藥理試驗可知，本發明化合物在藥效和急性毒性兩方面較氯吡格雷均具有一定程度的優越性。

現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。

本發明具體涉及通式Ⅰ結構的化合物及其藥學上可接受的鹽:

其中：

m=0，1；

R為：氫，C₁-C₄烷基。

優選以下化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

m=0，1；

R為：氫，甲基。

更優選以下化合物及其藥學上可接受的鹽：

Ⅰ-1?1-(1-環丙基-2,5-二甲基-4-(噻唑烷-3-羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酮；

Ⅰ-2?1-(1-環丙基-2,5-二甲基-4-(2-甲基噻唑烷-3-羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酮；

Ⅰ-3?1-(1-環丙基-2,5-二甲基-4-(硫代嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酮。