[發明專利]TF抗原及其類似物、和其化學酶法合成方法及其應用

無效

• 申請號: 201210300710.7
• 申請日: 2012-08-22
• 公開（公告）號: CN102796144A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 曹鴻志;王鳳山;閆俊
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H15/04;C12P19/26;C12P19/44;A61K39/385;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄧建國

技術領域

本發明屬于糖類藥物領域，涉及糖類物質的化學酶合成方法，尤其涉及腫瘤相關糖抗原及其類似物的化學酶法合成方法，還涉及所合成TF抗原和sT抗原及其類似物在藥物研發領域的應用。

背景技術

目前研究表明，在不同腫瘤組織的產生和發展過程中存在一種共有現象，即在腫瘤細胞表面會過度表達異常的糖鏈結構，這些糖鏈結構被稱為腫瘤相關糖抗原（TACAs）。同一腫瘤組織會表達不同腫瘤相關糖抗原，同一腫瘤相關糖抗原也會分布于不同腫瘤組織。這些腫瘤相關糖抗原與腫瘤發生、發展和預后都存在密切關聯（D.H.Dube?and?C.R.Bertozzi,Nat.Rev.Drug?Discov.,2005,4,477-488.;M.M.Fuster?and?J.D.Esko,Nat.Rev.Cancer.,2005,5,526-542）。以下是一些常見腫瘤相關糖抗原的結構。

常見腫瘤相關糖抗原

鑒于上述情況，腫瘤相關糖抗原被廣泛的應用于抗腫瘤疫苗的研發并取得了長足的進展。目前已有多個藥物進入臨床研究階段并表現出了較好的藥效活性（Astronomo,R.D.,Burton,D.R.,Nat.Rev.Drug?Discov.,2010,9,308-324）。但是，目前應用的多數是天然結構的腫瘤相關糖抗原。由于正常組織本身也會少量表達這些異常糖鏈結構，致使抗腫瘤疫苗的研發存在以下兩方面的挑戰：一，機體免疫系統不能夠對其產生足夠強的免疫應答；二，天然糖抗原會在生理條件下降解使得不能產生特異性的免疫反應（Z.W.Guo?and?Q.L.Wang,Curr.Opin.Chem.Biol.,2009,13,608-617）。

面臨上述兩個挑戰，科學家們將目光聚焦在了對糖鏈結構進行非天然修飾上。如對腫瘤相關糖抗原進行氟代，生成硫苷、碳苷來替換天然的氧苷鍵等一系列方法被用于抗腫瘤疫苗的研發（Y.Cheng,A.L.Guo?and?D.S.Guo,Curr.Org.Chem.,2010,14,977-999;X.J.Yuan?and?R.J.Linhardt,Cur.Top.Med.Chem.,2005,5,1393-1430;K.Pachamuthu?and?R.R.Schmidt,Chem.Rev.,2006,106,160-187）。這一解決途徑雖然取得成效，但是同時也帶來了合成上的挑戰。由上述腫瘤相關糖抗原的常見結構及近年來的研究可知：腫瘤相關糖抗原末端往往有唾液酸化修飾，并且過度唾液酸化也是腫瘤發生發展過程中細胞表面糖鏈結構異常的特征之一（Ajit.Varki,Glycobiology，1993,3,2,97-130），而化學唾液酸化目前仍然是糖化學合成中的一個難點。