[發明專利]一種用于制備7,10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201210298703.8
• 申請日: 2012-08-21
• 公開（公告）號: CN102775435A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 趙洪濤;陳磊;王瓊;喻瓊林
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉生物科技有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 徐蓓

技術領域

本發明涉及一種用于制備7,10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

7,10-甲氧基多西他賽是一種具有極其重要應用價值的醫藥工業中間體，該化合物可以用于多種二甲基紫杉烷類化合物的合成，特別適用于治療晚期前列腺癌藥物卡巴他賽（Cabazitaxel）的合成。卡巴他賽屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，是繼紫杉醇、多西他賽后上市的又一個紫杉烷類抗腫瘤藥物，它通過與微管蛋白結合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩定，進而抑制細胞的有絲分裂，和間期細胞功能（interphasecellularfunctions）的發揮。

現有技術公開了多種7,10-甲氧基多西他賽的制備方法，如中國申請201110293499.6公開了一種7,10-甲氧基多西他賽的制備方法,包括:(1)將化合物1通過脫保護，將7,10位的羥基釋放出來;(2)在紫杉烷13位已接上側鏈,再在7,10位雙甲基化;(3)再將13位上的側鏈開環，得到目標化合物。

中國申請201110298014.2一種7,10-甲氧基多西他賽的制備方法，包括如下步驟：步驟1：在醚類溶劑或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物與過量的無機堿或有機堿混合后，與過量的甲基化試劑進行甲基化反應；步驟2：在醚類溶劑或DMSO、DMF、DMA中，將上述反應產物與過量的無機堿或有機堿混合，在過量NaH的作用下進行縮合反應；步驟3：將上述反應產物在酸性條件下進行水解，得到目標化合物。

中國申請201110339593.0公開了一種以10-去乙酰基巴卡亭III為原料制備7,10-甲氧基多西他賽的方法，其先將10-去乙酰基巴卡亭III與氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反應，所得產物與DMAP、DCC和(4S,?5R)-2,?2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3,?5-氧氮雜環戊烷甲酸反應，得到的物質與醋酸和鋅粉反應，然后將其甲基化，最后加入對甲基苯磺酸反應即得目標化合物。

專利CN?1270586A中公開了一種通過7,10位二甲硫醚紫杉烷化合物在雷尼鎳、氫氣作用下直接還原得到7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制備方法。

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??10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ制備7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。

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7,10-甲氧基紫杉烷化合物制備7,10-甲氧基多西他賽（Cabazitaxel）。

在發明專利CN?102285947?A中，技術方案采用以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ為原料，通過堿和碘甲烷在低溫下反應得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ，再由7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ通過甲基化試劑與氫氣反應得到7,10-甲氧基多西他賽。反應中需要使用劇毒的碘甲烷和強低溫冷卻設備的缺陷，因此，不宜推廣應用。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種用于制備7，10-甲氧基多西他賽的中間體的合成方法，具體是7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制備方法，所述的制備方法克服了現有技術需要使用強低溫制冷設備及劇毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化試劑以及使用高度易燃易爆氫氣的缺點缺陷，與現有制備方法相比，具有所需設備簡單，易于操作，且無需使用劇毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化試劑以及氫氣的優點。

本發明提供的7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制備方法，其合成路線如下：

其中13位保護基團R可為三乙基硅基（-Si(Et)₃）或叔丁基二甲基硅基（-Si(Me)₂t-Bu）。

本發明中7,10-甲氧基紫杉烷化合物的制備方法，按照下述方法進行

7,10-二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（化合物1）在合金和甲酸銨的作用下，在反應溶劑中反應得到7,10-甲氧基-13-硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（化合物2）。

其中7,10-二甲硫醚-13-硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（化合物1）與的合金的摩爾比為1:1-500，優選1:100。