[發明專利]3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201210298524.4
• 申請日: 2012-08-21
• 公開（公告）號: CN102807557A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 程堅;敖桂珍;賈佳
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;C07D409/04;A61K31/385;A61K31/4365;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體說涉及3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其應用，尤其涉及3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物在制備治療或預防腦中風類疾病藥物中的應用。

背景技術

腦中風是世界人群中排名第三的死因，并且是造成成年人殘疾的首要病因。據統計，美國每年有50-75萬人發病；在中國，腦中風發病人數達250萬/年，死亡人數達160萬/年。腦中風已超過心肌梗塞，成為國人死亡的首要病因（Liu?L，et?al.,Stroke.2011;42:3651-3654）。腦中風不僅致死率高，而且高達75%的卒中患者還會留下神經行為功能損傷和認知障礙等后遺癥，造成沉重的社會和家庭經濟負擔。

腦中風主要分為兩種類型。70%以上為缺血性腦中風，其是指各種血栓在不同腦區引起腦血管堵塞，從而造成缺血性腦損傷，其中最常見的為大腦中動脈堵塞。另外不到30%是由腦血管破裂導致的腦出血，最終也造成腦供血不足及缺血性腦損傷。腦缺血也是心臟驟停導致的后果之一。

與腦中風的嚴重性和危害程度相比，目前腦中風的治療藥物還非常有限。例如，對于缺血性腦中風，國際公認的唯一藥物治療手段是以組織纖溶酶原激活物急性期溶栓。但由于組織纖溶酶原激活物的治療窗短且副作用顯著（如導致腦出血及加劇興奮性神經毒性等），目前能以組織纖溶酶原激活物治療的腦缺血患者不到患者總數的5%。

腦缺血可引起腦內一系列細胞和分子應答機制，這些機制交織在一起最終決定了腦神經細胞的死亡和存活。目前發現，腦缺血導致的神經元死亡或損傷的機制主要有：過量興奮性氨基酸（如谷氨酸）釋放導致的神經元損傷機制、大量自由基導致的損傷機制以及腦缺血引起的腦內過度炎癥應答而導致的神經炎癥損傷機制。這些病理損傷機制對腦中風治療藥物的研制和開發具有重要意義。例如，依達拉奉是一種自由基清除劑，在中國和日本被批準為缺血性腦中風的治療藥物。但依達拉奉對腦中風的確切療效還有待研究（Lapchak?PA，et?al.,Expert?Opin?Pharmacother.2010;11:1753-1763），故目前歐洲和美國至今尚未批準依達拉奉作為腦中風的臨床治療藥物。總之，與腦中風的高發病率及致病的嚴重程度相比，目前的治療藥物還很少。因此，針對腦中風的病理損傷機制，研發新的腦中風治療和預防藥物具有重要意義。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其在制備治療或預防腦中風類疾病藥物中的應用。

本發明3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物具有式I或式II所示結構，

其中Y選自S、O或NHOH；Ar₁選自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、吡啶；Ar₁上取代基為一取代、二取代或三取代基，取代基彼此獨立地選自-H、-OH、-NH₂、-X、-SO₂CH₃、-SO₂NH₂、-CN、-NO₂、-COOH、Ar-或R-、RO-、XR-、RNH-、NH₂R-、NO₂OR-、HOOCR-，其中X為F、Cl、Br、I，R代表1~8碳原子的烷基；Ar₂COO選自煙酸、阿司匹林、雙氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸殘基。

其中，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑與吡啶為生物電子等排體。根據藥物化學原理，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑與吡啶具有相似藥理活性。