[發(fā)明專利]一種7,10-甲氧基紫杉烷化合物中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210298489.6
• 申請(qǐng)日: 2012-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN102775434A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃春;陳磊;王瓊;喻瓊林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇紅豆杉生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F7/18
• 分類號(hào): C07F7/18
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種7,10-甲氧基紫杉烷化合物中間體的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ是一種重要的紫杉烷化合物，是制備治療晚期前列腺癌藥物卡巴他賽的重要中間體。在發(fā)明專利CN?102285947?A中，技術(shù)方案采用以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ為原料，通過堿和碘甲烷在低溫下反應(yīng)得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。

專利CN?102285947?A提到的反應(yīng)方程式如下所示：

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上述反應(yīng)中需要使用劇毒的碘甲烷和強(qiáng)低溫冷卻設(shè)備，不利于工業(yè)生產(chǎn)。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種7,10-甲氧基紫杉烷化合物中間體的合成方法，所述的合成方法克服了現(xiàn)有技術(shù)使用劇毒碘甲烷以及高要求冷卻設(shè)備的缺陷，與現(xiàn)有制備方法相比，具有原料低毒、簡(jiǎn)單易行的優(yōu)點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，采用如下技術(shù)方案：

一種7,10-甲氧基紫杉烷化合物中間體的合成方法，所述的合成方法包括如下步驟：

（1）13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在堿的作用下，加入氯甲基甲硫醚?(MeSCH₂Cl，化合物2，CAS號(hào)：2373-51-5)?后，在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)得到13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（2）13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氫氣的作用下，在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)得到13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

。

????所述的步驟1中，所述的R基為三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。

????所述的步驟1中，所述的堿可為氫化鈉，叔丁醇鉀，六甲基二胺基硅基鋰，二異丙基氨基鋰，正丁基鋰，叔丁基鋰中的一種或多種，優(yōu)選六甲基二胺基硅基鋰、二異丙基氨基鋰的一種或兩種。

所述的步驟1中，其中13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與氯甲基甲硫醚(化合物2，CAS號(hào)：2373-51-5)的摩爾比為1:2-100，優(yōu)選1:2.4；13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與堿的摩爾比為1:1-100，優(yōu)選1:1.2；

所述的步驟1中，反應(yīng)溶劑為乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。

????所述的步驟1中，反應(yīng)溫度為-78℃~40℃，反應(yīng)時(shí)間為16h。

????所述的步驟2中，?13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:1-500；優(yōu)選13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:1-200，更優(yōu)選13位被硅烷保護(hù)基保護(hù)的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:100。

????所述的步驟2中，氫氣壓力為0.1MPa至10MPa；反應(yīng)溫度為25℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間為12h；優(yōu)選氫氣壓力為1MPa；反應(yīng)溫度為60℃-100℃。

????所述的步驟2中，所述的合金為雷尼鎳RTH-2110、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一種或多種，優(yōu)選雷尼鎳RTH-3110。

????所述的步驟2中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或甲苯中的一種或多種，優(yōu)選乙醇。

????作為本發(fā)明的一種最佳實(shí)施方式，所述的合成方法包括如下步驟：

（1）將2.12?mmol?7,10-羥基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于21mL四氫呋喃中，沖氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-78℃，滴加2.5mL六甲基二硅基胺基鋰的THF溶液，攪拌半小時(shí)，再加入5.09mmol?氯甲基甲硫醚(化合物2，CAS號(hào)：2373-51-5)，反應(yīng)自然升溫至室溫，反應(yīng)攪拌16小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取后，有機(jī)相以飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮后柱層析得7,10-甲硫醚基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；