[發明專利]一種7,10-甲氧基紫杉烷化合物中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201210298489.6
• 申請日: 2012-08-21
• 公開（公告）號: CN102775434A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 黃春;陳磊;王瓊;喻瓊林
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉生物科技有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 徐蓓

1.一種7,10-甲氧基紫杉烷化合物中間體的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括如下步驟：

（1）13位被硅烷保護基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在堿的作用下，加入氯甲基甲硫醚后，在反應溶劑中反應得到13位被硅烷保護基保護的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（2）13位被硅烷保護基保護的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氫氣的作用下，在反應溶劑中反應得到13位被硅烷保護基保護的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的硅烷保護基R為三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟1中的堿為氫化鈉、叔丁醇鉀、六甲基二胺基硅基鋰、二異丙基氨基鋰、正丁基鋰或叔丁基鋰中的一種或多種，優選六甲基二胺基硅基鋰和/或二異丙基氨基鋰。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟1中，其中13位被硅烷保護基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與氯甲基甲硫醚的摩爾比為1:2-100，優選1:2.4；13位被硅烷保護基保護的7,10-羥基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與堿的摩爾比為1:1-100，優選1:1.2。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟1中，反應溫度為-78℃~40℃，反應時間為16h。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟2中，13位被硅烷保護基保護的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:1-500；優選13位被硅烷保護基保護的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:1-200，更優選13位被硅烷保護基保護的7,10-甲硫醚基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ與的合金的摩爾比為1:100。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟2中，氫氣壓力為0.1MPa至10MPa；反應溫度為25℃-150℃，反應時間為12h；優選氫氣壓力為1MPa；反應溫度為80℃。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟2中，所述的合金為雷尼鎳RTH-2110?、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一種或幾種，優選雷尼鎳RTH-3110。

9.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟2中，反應溶劑為甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或甲苯中的一種或多種，優選乙醇。

10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括如下步驟：

（1）將2.12?mmol?7,10-羥基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于21mL四氫呋喃中，沖氮氣保護，降溫至-78℃，滴加2.5mL六甲基二硅基胺基鋰的THF溶液，攪拌半小時，再加入5.09mmol?MeSCH₂Cl，反應自然升溫至室溫，反應攪拌16小時后，向反應液中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取后，有機相以飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮后柱層析得7,10-甲硫醚基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；

（2）將1.2?mmol?7,10-甲硫醚基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ加入20毫升無水乙醇中充分溶解后，加入120?mmol雷尼鎳RTH-3110，通入1MPa氫氣后，加熱至80℃，反應12小時后，小心傾出反應液，雷尼鎳以少量乙醇洗后，合并有機相，濃縮，柱層析得7,10-甲氧基-13-三乙基硅基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。