[發(fā)明專(zhuān)利]以咖啡酸與磺胺類(lèi)藥物為原料合成咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210294375.4
• 申請(qǐng)日: 2012-08-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102795953A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林翠梧;蒙法艷;王黎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣西大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07B43/06
• 分類(lèi)號(hào): C07B43/06;C07D261/16;C07D239/69;C07D237/20;C07D241/22;C07D241/44;C07D277/52;C07C311/46;C07C303/40;A61K31/635;A61K31/63;A61P31/04
• 代理公司: 廣西南寧公平專(zhuān)利事務(wù)所有限責(zé)任公司 45104
• 代理人: 王素娥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及酰胺化合物的合成方法及用途。具體是以咖啡酸與磺胺類(lèi)藥物為原料合成咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途。

背景技術(shù)

酚酸類(lèi)化合物，是指在同一苯環(huán)上有若干個(gè)酚性羥基的有機(jī)酸，酚酸具有廣泛的生理活性，咖啡酸及其衍生物是一類(lèi)重要的酚酸，具有多方面的生物活性，如抗氧化、清除自由基、抗紫外線輻射、抑菌效應(yīng)中樞興奮、凝血、解毒以及抗病毒作用，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化妝品原料和食品添加劑等方面有著廣泛的用途。咖啡酸及其衍生物的抗菌活性很早就引起人們的注意，農(nóng)業(yè)上將咖啡酸作為天然殺菌劑。咖啡酸及其衍生物是天然的抗氧化劑，其抗氧化活性主要體現(xiàn)為清除自由基、金屬離子螯合，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化氫酶的形成和低密度脂蛋白的氧化等諸多方面。利用它們的抗氧化性可以預(yù)防很多疾病，例如癌癥，糖尿病，心血管疾病，老年癡呆癥和帕金森氏病等等。咖啡酸的衍生物中天然蜂膠成分咖啡酸苯乙酯具有抗癌功效，是天然抗腫瘤藥物研發(fā)的明星分子。

酰胺類(lèi)物質(zhì)是具有顯著殺菌性能的物質(zhì)之一，自第一個(gè)酰胺類(lèi)殺菌劑萎銹靈于1966年由有利來(lái)路公司(現(xiàn)科聚亞公司)成功開(kāi)發(fā)以來(lái)，該類(lèi)化合物作為殺菌劑已有40多年的歷史，且一直有結(jié)構(gòu)新穎的品種報(bào)道。眾多研究結(jié)果表明，酰胺類(lèi)殺菌劑主要是通過(guò)影響病原菌的呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)從而達(dá)到抑制病原菌的生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致其死亡。

本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一系列新型咖啡酸酰胺衍生物，并研究其對(duì)肺炎球菌、大腸桿菌，綠膿桿菌、痢疾桿菌、沙門(mén)氏菌和大腸桿菌抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：咖啡酸衍生物中含有二甲基、氯元素的化合物表現(xiàn)出比對(duì)照藥物更強(qiáng)的殺菌活性。本發(fā)明以一種重要的天然藥物提取物為原料，合成具有良好的藥物活性的衍生物，在制備抑菌作用的藥物中得到應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供以咖啡酸與磺胺類(lèi)藥物為原料合成一系列咖啡酸酰胺衍生物的方法及用途。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案如下：

1.十六種咖啡酸酰胺衍生物結(jié)構(gòu)如下：

2.十六種咖啡酸酰胺衍生物的合成方法，操作步驟如下：

步驟一.將咖啡酸溶于乙酸酐中，待完全溶解后，加入吡啶，60℃下攪拌回流36小時(shí)后停止反應(yīng)，減壓抽濾得到白色粉末為二乙酰咖啡酸，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到純品，加入的咖啡酸、乙酸酐和吡啶的量摩爾數(shù)之比為1∶10∶0.002。

步驟二.將步驟一得到的白色粉末二乙酰咖啡酸溶于二氯亞砜中，二乙酰咖啡酸∶二氯亞砜的摩爾比為1∶20，在60℃油浴下攪拌回流8小時(shí)后停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，加入四氫呋喃稀釋得到溶液。

步驟三.在冰浴條件下將磺胺類(lèi)藥物如磺胺甲惡唑、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺氯噠嗪鈉、磺胺氯吡嗪鈉、磺胺喹惡林鈉、磺胺二甲氧嘧啶鈉分別加入到步驟二的溶液中，加入吡啶，攪拌24小時(shí)后停止反應(yīng)，加入磺胺類(lèi)藥物和吡啶的量與步驟二得到的二乙酰咖啡酸量的關(guān)系是：二乙酰咖啡酸∶磺胺類(lèi)藥物∶吡啶的摩爾數(shù)之比為1∶1.2∶0.002。

步驟四.待步驟三反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，在反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，蒸餾水的加入量是水與反應(yīng)物咖啡酸衍生物的摩爾數(shù)之比為1∶150，產(chǎn)物沉淀析出，減壓過(guò)濾，水洗沉淀，再用四氫呋喃和甲醇按體積比為1∶1的混合溶液對(duì)沉淀重結(jié)晶得到乙酰咖啡酸衍生物；

或待步驟三反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，加入鹽酸，鹽酸的加入體積與步驟1的咖啡酸重量比為6mL∶3.58g，60℃水浴下攪拌回流3小時(shí)后停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，冷卻加入蒸餾水，蒸餾水的加入量是水與反應(yīng)物咖啡酸衍生物的摩爾數(shù)之比為1∶150，沉淀析出，減壓抽濾，水洗，取沉淀，再用四氫呋喃和甲醇按體積比為1∶1的混合溶液對(duì)沉淀重結(jié)晶得到乙酰咖啡酸衍生物。

上述的以咖啡酸與磺胺類(lèi)藥物為原料合成的咖啡酸酰胺衍生物對(duì)肺炎球菌、大腸桿菌，綠膿桿菌、痢疾桿菌、沙門(mén)氏菌和大腸桿菌的抑制作用。

上述的以咖啡酸與磺胺類(lèi)藥物為原料合成的咖啡酸酰胺衍生物在制備抑菌作用的藥物中作原料應(yīng)用。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明以一種重要的天然藥物提取物為原料提取方法簡(jiǎn)單易操作提純率高。合成具有良好的藥物活性的衍生物對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性菌有明顯的抑菌作用，可以作為制備抑菌作用的潛在藥物。在制備抑菌作用的藥物中得到應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。

實(shí)施例1

乙酰咖啡酰磺胺甲惡唑的制備（化合物1）