[發(fā)明專利]含有普瑞巴林的口服膠囊及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210294373.5
• 申請(qǐng)日: 2012-08-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102793685A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳浩;杜江永;李巧霞;胡功允
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/48
• 分類號(hào): A61K9/48;A61K31/197;A61K47/02;A61P25/00;A61P21/00;A61P25/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及到一種含有普瑞巴林晶體顆粒的膠囊。

背景技術(shù)

普瑞巴林是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種γ-氨基丁酸(GABA)受體阻滯劑。普瑞巴林被批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)痛和肌纖維痛。本專利文本中所述的“普瑞巴林”特指S-普瑞巴林。其化學(xué)名稱為(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。CAS號(hào)為148553-50-8。分子式為C₈H₁₇NO₂，分子量為159.23。具有如下結(jié)構(gòu)：

專利EP0641330公開(kāi)了普瑞巴林在癲癇中的治療用途。

普瑞巴林目前已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，上市劑型有膠囊劑和口服溶液，其中膠囊劑由于服用和攜帶方便而被廣泛使用。

藥物混粉具有良好的流動(dòng)性對(duì)于膠囊的制備是非常有利的，雖然也有專門(mén)用于填充粉末的膠囊機(jī)，但是這類膠囊機(jī)往往結(jié)構(gòu)龐大復(fù)雜，操作不便，生產(chǎn)效率低并且價(jià)格昂貴。為改善混粉流動(dòng)性，常用的方法是將混粉預(yù)先經(jīng)過(guò)制粒處理形成較大的顆粒。常用的制粒方法有濕法制粒和干法制粒，濕法制粒必須經(jīng)過(guò)溶劑制粒并且加熱干燥的過(guò)程，適用于那些對(duì)濕熱不敏感的活性物質(zhì)，而干法制粒適用于物料壓縮性較好的混粉。普瑞巴林分子內(nèi)存在伯氨基和羧基，易發(fā)生分子內(nèi)縮合而產(chǎn)生內(nèi)酰胺，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在濕熱作用下這種縮合反應(yīng)具有呈加劇的現(xiàn)象；而普瑞巴林極差的可壓性，也使得干法制粒難以達(dá)到形成顆粒改善流動(dòng)性目的。

因此，有必要提供一種簡(jiǎn)便的，能改善藥物混粉流動(dòng)性的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含有普瑞巴林晶體顆粒的固體口服膠囊，該固體口服膠囊由普瑞巴林晶體顆粒、滑石粉和藥學(xué)上可接受的載體混合制備而成。

普瑞巴林原料通常呈現(xiàn)片狀結(jié)晶，這種結(jié)晶具有非常差的流動(dòng)性，這導(dǎo)致普瑞巴林和藥物輔料制得的混粉流動(dòng)性較差，不適用于直接填充膠囊，普瑞巴林另外一個(gè)缺點(diǎn)是存在較差的可壓性，這使得通過(guò)干法制粒來(lái)改善普瑞巴林混粉的流動(dòng)性的方式難以實(shí)現(xiàn)。為改善混粉流動(dòng)性，還可以通過(guò)加入適量的滑石粉作為助流劑來(lái)改善流動(dòng)性，但是本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)并非所有粒徑的滑石粉都可以有效改善普瑞巴林混粉的流動(dòng)性，當(dāng)滑石粉過(guò)細(xì)時(shí)，對(duì)普瑞巴林混粉的流動(dòng)性幾乎沒(méi)有改善作用，而當(dāng)滑石粉過(guò)粗時(shí)，則易導(dǎo)致普瑞巴林混合各成分間發(fā)生分層現(xiàn)象。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)仔細(xì)研究驚奇的發(fā)現(xiàn)中值粒徑為5μm～35μm的滑石粉可以有效適用普瑞巴林混粉直接灌膠囊的制備，該混合物直接填充膠囊，即可得到含量均一穩(wěn)定的固體膠囊。

本發(fā)明提供的含普瑞巴林晶體顆粒的固體口服膠囊由普瑞巴林晶體顆粒、中值粒徑5μm～35μm的滑石粉和藥學(xué)上可接受的載體的混合物制備而成。

根據(jù)本發(fā)明，所述的滑石粉中值粒徑為5μm～35μm，優(yōu)選15μm～25μm。

根據(jù)本發(fā)明，所述的滑石粉占固體口服膠囊內(nèi)容物重量的5％～30％，優(yōu)選15％～25％。

根據(jù)本發(fā)明，所述的普瑞巴林固體口服膠囊中普瑞巴林晶體顆粒占固體藥物組合物總重量的20％～85％，優(yōu)選70％～80％。

根據(jù)本發(fā)明，所述的普瑞巴林晶體顆粒的中值粒徑在300μm～600μm，優(yōu)選300μm～400μm。

根據(jù)本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體包含填充劑，崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑中的一種或多種。

根據(jù)本發(fā)明所述的填充劑選自甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素、乳糖、山梨醇、麥芽糖糊精、預(yù)膠化淀粉、乳糖淀粉復(fù)合物、淀粉預(yù)膠化淀粉復(fù)合物中的一種或多種。

根據(jù)本發(fā)明，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的一種或多種。

根據(jù)本發(fā)明，所述的粘合劑選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維中的一種或多種。

根據(jù)本發(fā)明，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。

本發(fā)明提供的含普瑞巴林晶體顆粒的固體藥物組合物其制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定，能大大節(jié)約成本，提高生產(chǎn)效率，因此非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明所述的“晶體顆粒”是指單晶和聚集體的任何組合。

本發(fā)明所述的“固體口服膠囊內(nèi)容物”是指填充在膠囊中的含有普瑞巴林、滑石粉和藥學(xué)上可接受的載體組成的混合物。

本發(fā)明所述的“粒徑”是指使用激光顆粒度儀檢測(cè)確定的相等球直徑的總體積粒徑，“中值粒徑”指該總體積粒徑分布的中值。