[發(fā)明專利]一種含依維莫司的片劑及其制備方法

在審

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• 申請日: 2012-08-17
• 公開（公告）號: CN103585122A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 趙志全;郝貴周;丁兵
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/436;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于西藥制劑技術領域，具體涉及一種含依維莫司的片劑及其制備方法。

背景技術

依維莫司（everolimus）是西羅莫司（sirolimus）的衍生物，是一種mTOR的抑制劑，PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶，由瑞士諾華公司最先研制開發(fā)，2003年首次在瑞典上市，依維莫司可以減緩腎癌細胞的生長，降低67%的死亡率，通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖，直接作用于腫瘤細胞；通過抑制血管發(fā)生，導致腫瘤血管分布減少而發(fā)揮間接作用。

依維莫司為白色至微黃色粉末，親脂性，25℃時水中溶解度小于0.01%（g/ml），因此提高其溶出度顯得尤為重要。

中國專利CN102138903A公開了一種依維莫司口服藥物組合物，通過主藥和賦形劑的酸堿度調(diào)節(jié)和合理的處方配比，獲得一種克服了溶解性和穩(wěn)定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制劑。然而，從依維莫司結構看，屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，易水解，酸堿條件下穩(wěn)定性差，而該專利實施例用水制粒，不可避免的影響了藥物的穩(wěn)定性，從實施例效果來看，盡管溶出度較好，但有關物質(zhì)較大。

目前，諾華上市了依維莫司的片劑和分散片，但是其中含有二叔丁基對甲酚。二叔丁基對甲酚是一種油溶性的有機化合物，因其可以和自由基產(chǎn)生化學反應，并減慢食物中氧化還原反應的速度，由此可以保持食物的顏色、氣味和味道，主要在食品添加劑中被用作抗氧化劑。由于二叔丁基對甲酚具有低毒性，且受潮或光照都會引起變質(zhì)，日本、羅馬尼亞、瑞典、澳洲、美國等地都禁止在食物中加入。諾華的上市制劑中添加了抗氧劑二叔丁基對甲酚，影響產(chǎn)品的性質(zhì)，給患者用藥帶來安全性隱患。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明通過大量試驗研究，提供了一種安全穩(wěn)定且溶出度高的依維莫司片劑及其制備方法。

本發(fā)明涉及的一種含依維莫司的片劑的技術方案如下：

一種依維莫司固體分散體，由依維莫司與載體材料制備而成，所述載體材料選自羥丙基甲基纖維素或/和羥丙基纖維素。優(yōu)選地，所述載體材料選自羥丙基纖維素。

所述的依維莫司固體分散體，其中依維莫司與載體材料的重量比為1：0.3-80；進一步優(yōu)選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:1-20；最優(yōu)選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:3。

一種利用上述的依維莫司固體分散體制備的片劑，由所述依維莫司固體分散體和藥劑學上可接受的輔料壓制而成；所述藥劑學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。

優(yōu)選地，本發(fā)明含依維莫司的片劑包含如下重量份的組分：

進一步優(yōu)選地，本發(fā)明含依維莫司的片劑包含如下重量份的組分：

再進一步優(yōu)選地，本發(fā)明含依維莫司的片劑包含如下重量份的組分：

所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。

對所述藥劑學上可接受的輔料進行優(yōu)選后，所述的填充劑為乳糖；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。

本發(fā)明涉及的依維莫司固體分散體的制備方法技術方案如下：

一種依維莫司固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

（1）將依維莫司溶于有機溶劑后，加入載體材料，攪拌溶解，得溶液A；所述有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇和丙酮中的一種或幾種；所述載體材料選自羥丙基甲基纖維素或/和羥丙基纖維素；優(yōu)選地，所述載體材料選自羥丙基纖維素；另外，依維莫司與載體材料的重量比為1：0.3-80；進一步優(yōu)選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:1-20；最優(yōu)選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:3。

（2）將溶液A利用超臨界技術，通過超臨界流體快速膨脹法，使溶液A通過噴嘴、毛細管減壓，超臨界流體快速膨脹，生成極為細小的含依維莫司的固體分散體；

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的依維莫司片劑及其制備方法具有如下優(yōu)點和顯著進步：

（1）本發(fā)明通過采用特定的載體材料，將依維莫司制備成固體分散體，大大提高了依維莫司的親水性，有利于依維莫司在胃腸道體液中的快速溶出。

（2）本發(fā)明的依維莫司片劑，不添加抗氧劑，提高了用藥的安全性。

（3）本發(fā)明的依維莫司片劑，利用超臨界技術制備，無溶劑殘留。