[發明專利]一種制備高純度阿立哌唑的方法

無效

• 申請號: 201210292382.0
• 申請日: 2012-08-17
• 公開（公告）號: CN102863377A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 袁秋慧;陳宏文;錢雯;柴雨柱;徐丹;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，尤其涉及藥物阿立哌唑的精制方法。

背景技術

阿立哌唑(Aripiprazole)，化學名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，是新型的非典型抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥、強迫癥、兒童抽動癥，或者作為心境穩定劑治療情感障礙。

阿立哌唑的結構式如式(I)所示：

現有文獻主要是對阿立哌唑合成方法、制劑以及各種晶型的報道，其中涉及的制備方法普遍存在制備過程復雜、收率低、產品雜質多、純度達不到藥典標準等問題。

專利US5006528公開了阿立哌唑的合成方法，該方法以7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和1，4-二溴丁烷為起始原料，經醚化反應得到7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7-BBQ)，結構如式(II)所示，再與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪經縮合反應制得阿立哌唑粗品，該粗品經乙醇重結晶兩次提純，但未提及精制后產品的純度。

然而，在第一步反應中7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的羥基和酰胺的胺基都易與1，4-二溴丁烷發生反應，造成副產物的生成，并且生成的副產物與7-BBQ的結構和性質均相似，常規精制方法難以去除，當再進行下一步反應時，該雜質混在7-BBQ中參與反應，從而影響阿立哌唑產品的純度。

現有文獻中關于阿立哌唑精制方法的報道很少，大部分僅提出去除雜質1，4-二[3，4-二氫-2[1H]喹啉酮-7-氧]丁烷(7-BQB)的方法，結構如式(III)所示，而忽略了阿立哌唑粗品中存在的其他雜質，如式(IV)～式(VIII)所示。

美國專利US2006079689公開了降低阿立哌唑中7-BQB的方法，該方法用甲醇和稀鹽酸做溶媒，將阿立哌唑粗品加熱回流，抽濾除去雜質7-BQB，濾液用氫氧化鈉水溶液調pH到10，析晶，抽濾，濾餅用甲醇/水加熱，回流，冷卻，抽濾得無色濾餅，濾餅再用甲醇/水回流，趁熱抽濾，并用熱甲醇/水溶液洗滌濾餅兩次，最后倒入甲醇中回流6小時，趁熱抽濾，濾餅干燥。按照此方法得到的阿立哌唑中7-BQB的含量可減少到0.08％，但是該專利沒有提及對于其他雜質的控制方法。

專利WO2008146156公開了精制中間體7-BBQ的方法，該方法使用了大量硅膠吸附雜質7-BQB，使7-BQB的含量降低到0.5％以下，但是硅膠吸附導致該步反應收率下降，僅有35％。

發明內容

本發明提供了一種有效的精制阿立哌唑的方法，通過使用該方法使阿立哌唑中各單雜的含量小于0.1％，總雜小于0.2％，收率超過85％，且精制步驟操作簡單，適合于大規模工業生產。

具體而言，本發明涉及一種阿立哌唑的精制方法，包括以下步驟：將阿立哌唑加入溶劑A中加熱，抽濾，除去不溶性雜質，濾液中加入溶劑B，雜質溶解在混合有機溶劑中，同時產品析出，室溫攪拌，抽濾，將濾餅懸浮于水中，調節水溶液的pH值至堿性，抽濾，高溫真空干燥，制得高純度的阿立哌唑。

作為一種優選的實施方式，本發明中的溶劑A為有機酸。

作為一種更加優選的實施方式，本發明中的溶劑A選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸的一種或兩種以上的混合溶劑。

作為一種優選的實施方式，本發明中加入溶劑A后加熱至40～80℃。

作為一種優選的實施方式，本發明中的溶劑B選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、石油醚、環己烷中的一種或兩種以上的混合溶劑。

作為一種更加優選的實施方式，本發明中的溶劑B選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚中的一種或兩種以上的混合溶劑。

作為一種優選的實施方式，本發明中的精制過程的投料比為阿立哌唑：溶劑A：溶劑B＝1g：2ml～20ml：5ml～100ml。

作為一種優選的實施方式，本發明中用于調節水溶液pH值的堿為有機堿或無機堿。

作為一種更加優選的實施方式，本發明中調節水溶液pH值的無機堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種。

作為一種優選的實施方式，本發明中堿調節pH值的范圍為7～8。

作為一種優選的實施方式，本發明中的干燥溫度為90～130℃，干燥時間為10～60小時。

附圖說明

圖1制備實施例1所得7-BBQ的含量檢測結果