[發明專利]一種頭孢拉宗藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201210292079.0
• 申請日: 2012-08-16
• 公開（公告）號: CN103585110A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 楊睿;華懷杰
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/546;A61K47/18;A61P31/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明涉及一種頭孢類抗生素藥物組合物及其制備方法，更具體的，本發明涉及一種注射用頭孢拉宗藥物組合物及其制備方法。?

背景技術

頭孢拉宗(Cefbuperazone，CAS?76610-84-9)，又稱頭孢拉宗酸，是由日本富山化學工業制藥株式會社于70年代開發，并于1985年上市的第三代頭孢類抗生素，其抗菌作用與頭孢美唑相似，特別是對大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽性變形桿菌有良好的抗菌力；對各種細菌產生的β-內酰胺酶極為穩定，對β-內酰胺酶產生菌也有強大的抗菌作用。頭孢拉宗鈉（Cefbuperazone?Sodium?Salt，CAS?76648-01-6）為頭孢拉宗酸的鈉鹽，其水溶性強于頭孢拉宗酸，臨床上多以頭孢拉宗鈉鹽進行注射給藥，常見的劑型為頭孢拉宗鈉粉針劑。?

頭孢拉宗鈉的化學穩定性較差，放置過程中會產生較多的降解產物。專利CN101919863、專利CN102327240和EP0189941均報道了含有頭孢拉宗酸和無菌助劑的頭孢拉宗藥物組合物。該組合物可以溶于注射用水得到符合臨床使用的頭孢拉宗注射液，專利提供的技術方案克服了頭孢拉宗鈉穩定性較差的缺點，具有一定的市場前景；但在頭孢拉宗酸與無菌助劑混合的過程中，由于密度、粒徑和粒子形態的差異，兩種成分不易達到良好的混合，而混合均勻的組合物在運輸過程中，也會由于震動發生分層現象導致含量不一致從而影響的產品質量。混合均勻度和穩定性是制備多成分頭孢類抗生素粉針劑需要解決的首要問題，因此有必要尋找一種頭孢拉宗藥物組合物解決混合均勻及穩定性問題；另外，對于粉針劑產品，產品溶解速率和瓶重差異亦是重要質量指標，在發明時需加以綜合考慮，更增加了發明的難度。

本發明從現有技術的不足出發，意外發現由特定粒徑范圍內的頭孢拉宗酸和無菌助劑組成的藥物組合物，使各成分在混合時易于達到均勻混合態，所得藥物組合物穩定性好，分裝差異度小；最終產品的溶解速度、溶液澄清度等指標均符合藥典標準，并最終形成本技術方案。?

發明內容

本發明的目的在于提供了一種頭孢拉宗藥物組合物，由特定粒徑范圍內的頭孢拉宗酸和無菌助劑組成，本發明的頭孢拉宗藥物組合物解決了現有技術中頭孢拉宗藥物組合物混合不均勻、儲運過程中易分層的問題，所得頭孢拉宗藥物組合物溶解速度快，流動性好，分裝所得產品符合藥典關于的粉針劑瓶重差異、溶液澄清度等指標要求。?

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：一種頭孢拉宗藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物由粒徑范圍為224～280μm的頭孢拉宗酸與粒徑范圍為20～50μm的L-精氨酸組成；所述頭孢拉宗酸與L-精氨酸的質量比為2～6：1。?

優選的，頭孢拉宗酸粒徑范圍為250～280μm，L-精氨酸粒徑范圍為30～40μm。一般情況下，粒徑相差過大不利于產品的均勻混合，現有技術中的混合原理在于使兩種待混物料的粒徑接近，從而達到均勻混合的效果，然而這種方法并不適合孢拉宗酸和L-精氨酸的混合，過于接近的粒徑盡管可以達到均勻的混合，但在震蕩試驗中所得藥物組合物會發生分層，從而使產品均勻度發生改變。通過實驗，發現頭當孢拉宗酸和L-精氨酸的粒徑比約為6～12時，兩種粒子同樣可以可達到均勻混合的效果，尤其在粒徑約為7～9時，混合效果最佳，但進一步實驗發現，較大粒徑的頭孢拉宗酸和L-精氨酸盡管可以獲得較好的混合效果，但是所得藥物組合物的抗分層效果不理想，另外大粒徑藥物組合物的溶解速率較慢，不利于臨床使用；而粒徑過小則使得藥物組合物流動性不好，易于發生聚集和粘附，不利于分裝。通過實驗出人意料的發現：當頭孢拉宗酸粒徑范圍為224～280μm，無菌助劑粒徑范圍為20～50μm時，兩種粉體可以均勻混合，且所得藥物組合物在儲運過程中不會分層，分裝過程中裝量差異小，產品溶解速率快，溶液澄清度好；優選的，頭孢拉宗酸粒徑為250～280μm，無菌助劑粒徑范圍為30～40μm。?

粉針劑的制備中，常用的堿性無菌助溶劑有碳酸氫鈉、L-精氨酸、碳酸鈉，由于碳酸氫鈉和碳酸鈉，與頭孢拉宗酸一起溶解時產生二氧化碳，易造成瓶內壓過高；L-精氨酸堿性適中，溶解效果好，生產中使用較少量L-精氨酸即可使頭孢拉宗酸溶解完全，且產品溶解過程中不產生氣體，放熱量適中，因此選用L-精氨酸為無菌助劑。所述頭孢拉宗酸與L-精氨酸的質量比為2～6：1；優選的，頭孢拉宗酸與L-精氨酸的質量比為3～5∶1；更優選的，頭孢拉宗酸與L-精氨酸的質量比為3.5～4.5∶1。?

本發明的頭孢拉宗藥物組合物由如下方法制備得到：?